适应性免疫抵抗机制与肿瘤免疫微环境 强化癌症免疫治疗的 3个关键点
体内如果有良好的抗肿瘤免疫反应,就可以辨识、回复免疫讯号,并且驱动免疫作用去杀灭癌细胞。然而,在癌症发展过程中,各种细胞和分子机制的发展(尤其是在肿瘤部位),让癌细胞好来适应免疫环境的变化,最后让癌细胞克服或逃脱免疫的攻击,让癌细胞得以继续生长。这些机制统称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance,AIR),这是癌细胞经过长期适应免疫环境的结果。 人类癌症有4种不同的肿瘤免疫微环境(tumour immune microenvironment,TIME)类型,主要基于PD-L1的表达和TILs(肿瘤浸润淋巴细胞, 主要是CD8+T细胞)的存在分为: 第I型TIME:PDL1−/TIL−,即PD-L1阴性,无TILs的肿瘤; 第II型TIME:PDL1+/TIL+,即PD-L1阳性,有TILs存在的肿瘤; 第III型TIME:PDL1−/TIL+,即PD-L1阴性,有TILs存在的肿瘤; 第IV型TIME:PDL1+/TIL−,即PD-L1阳性,无TILs的肿瘤。 这4种不同的肿瘤免疫微环境(TIME的)的类型,可能与潜在的适应性免疫抵抗(AIR)机制有关联。 肿瘤免疫微环境属于第II型的癌症(PDL1+/TIL+),被公认为PD-1/PD-L1免疫疗法的Mr. Right,而在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中,与PD-L1阴性相比,PD-L1阳性的这些癌症,会对于PD-1/PD-L1免疫疗法有较高的治疗反应率。不幸的是,TILs的存在,尤其是CD8阳性的T细胞的存在,尚未被作为预测免疫治疗的生物标志物来选择患者。 关于PD-1/PD-L1免疫疗法的原发性抗药机制 因此,PD-L1阳性的癌症,包括在肿瘤免疫微环境属于第II型和IV型,由于肿瘤免疫微环境属于第IV型的癌症并无T细胞的浸润,预测并不会对抗PD-1/PD-L1免疫疗法会有响应,因此, PD-1/PD-L1免疫疗法的原发性抗药不能仅仅只根据PD-L1是否为阳性来确定。