表皮生长因子受体（医学简称EGFR）是台湾非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变，突变的位置通常发生在表皮生长因子受体的外显子（exon 20）18至21。其中以外显子19的缺失性突变(医学简称EGFR 19del)以及外显子20的点突变(医学简称EGFR L858R)最为常见。
又有2%-3%的非小细胞肺癌病患，是带有EGFR 基因外显子20出现插入性的突变，是EGFR 突变的非小细胞肺癌第3常见的突变点
而EGFR 19del与L858R的突变，堪称是经典的EGFR突变，患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 标靶药物治疗时，临床上都会有显著改善。也就是说，这两个类型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 标靶药物治疗，可以获得较好的疾病缓解和治疗预后。但对于这两者之外的非经典突变患者，EGFR 标靶药物的治疗效果则是出现高度的异质性。目前，非经典EGFR突变中，已经获得美国FDA核准的是EGFR出现 S768I、L861Q和G719X突变可以使用afatinib；EGFR外显子20插入性突变可以使用EGFR/MET双特异性抗体amivantamab以及小分子药物mobocertinib来治疗。对于其他的EGFR非经典突变的患者，目前FDA还没有核准任何确定有效标靶治疗药物，部分这类患者目前是需要直接使用化疗。
而具有EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者，其对于化疗、免疫、化疗加上免疫、对EGFR标靶、化疗以及抗血管生成治疗的治疗效果都是非常有限，患者的治疗需求远远无法被满足，预后较差，EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌已经成为肺癌诊疗领域上的一大挑战。
欧洲肺癌大会（ELCC）2022年的年度大会上公布了一项韩国的大样本的回顾性研究，研究分析了其中属于EGFR 2外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者，当中有62.3%的患者于第一线接受了含铂的化疗，24.5%接受了第一线接受了EGFR标靶治疗，疗效都不是很理想，中位总体生存时间仅有13.9个月，仅大约为EGFR 19del与L858R的突变(堪称是经典的EGFR突变)患者之总体生存时间的一半和1/3，而且，EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者的死亡风险是EGFR常规突变患者的两倍。因此，迫切需要能够针对外显子21插入突变的非小细胞肺癌的新型标靶药物，让此类患者带来更大获益。
近年来针对EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌，进行了一系列的治疗药物研发，诸如Amivantamab、Mobocertinib以及Poziotinib等。一项来自欧洲的8个国家，共计31个医疗中心的126个患者的真实世界研究，如果比较化疗、化疗加免疫治疗、Amivantamab等药物在EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者中的治疗疗效，结果显示相较于传统的化疗、化疗加免疫治疗，针对外显子21插入突变的非小细胞肺癌新型标靶药可为这类患者带来更多的生存获益。
在世界肺癌大会（WCLC）2020年年度会议所公布的CHRYSALIS研究，就指出Amivantamab在经铂类化疗治疗失败后的EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者的初期研究的结果，当时公布之治疗有效率为40%，在中位追踪时间为9.7个月的背景下，得出了该药物之疾病控制时间为8.3个月，受试者的中位存活时间为22.8个月；治疗相关副作用还算轻微。Amivantamab随后也获得美国FDA核准可以用于治疗EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌患者。欧洲肺癌大会（ELCC）2022年的年度大会上公布更新的数据，在107例可以评估疗效的患者中，有42个患者治疗后肿瘤达到部分缓解，52例达到疾病稳定，13例评估为治疗失败。肿瘤达到部分缓解患者之疾病控制时间为12.2个月，死亡风险可以因该药而降低79%，中位存活时间尚未达到分析的阶段；疾病稳定的患者中位之疾病控制时间为7个月，死亡风险可以因该药而降低%，中位存活时间为23个月。PD患者中位OS为14.0个月。
另外，研究者针对脑转移的情况进行了分析。结果显示在入组前就无脑转移的患者，治疗有效率为为42%，反观入组时即有脑转移的患者，治疗有效率为依然可以高达45%，这是一个非常好的结果，无论患者是否同时存在有脑转移，Amivantamab均能为患者带来良好的生存获益，且在入组时无脑转移的76例患者中，仅有5例（占比约6.6%）在后续治疗中才出现脑转移。显示了Amivantamab不仅对于肿瘤原发灶有优质的控制，更能推迟了肺癌脑转移的发生与发展。此外，该研究还对13位仅发生了脑转移之病情进展的患者（其中5例入组时候并无脑转移，8例则是一开始即有脑转移）的后续治疗进行探讨。其中6例患者在病情出现恶化后使用立体定位的放射治疗，且同时持续使用Amivantamab，中位Amivantamab的治疗时间为4个月。此类患者与未使用立体定位的放射治疗患者相比，如此作法具有进一步的获益趋势。因此，经由CHRYSALIS研究结果可知，今后针对使用Amivantama治疗后仅出现了脑转移之病情恶化征象的患者，可以通过合并立体定位的放射治疗治疗，达到更好的治疗。
在美国癌症研究学会（AACR）2022年的年度大会上有三个关于EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌的研究成绩，值得跟诸位分享。
首先是初期研究-名为PALOMA的研究，探讨了Amivantamab皮下注射剂型使用的可行性。该研究的结果指出示，在Amivantamab使用静脉注射时，高达67.3%的患者会出现静脉输液的过敏反应，但是改用皮下注射剂型之后，治疗副作用之输注反应仅剩下18.2%，而且未发生严重的毒性。由此可见，Amivantamab皮下注射剂型的使用，会带给患者疗效上的获益，更有很好的安全性。
再者是，新型的针对EGFR和两个不同cMET表位的三特异性抗体GB263T，体外研究结果发现，GB263T针对EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌之细胞扩增的抑制中，显示出了剂量依赖性。
而针对外显子21插入突变的非小细胞肺癌且具有脑转移E的患者，现在已经有了具有中枢渗透性且可以共价抑制EGFR外显子21插入突变的非小细胞肺癌突变的新药LNG-451（BLU-451），于体内/体外的临床前研究，可以看到该药针对EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌细胞株，有着到非常强的抑制作用。有望在未来针对EGFR 外显子21插入突变的非小细胞肺癌的患者，即使出现了脑转移或者脑膜转移，BLU-451很可能为我们提供一个更好的治疗选择。
#非小细胞肺癌 #EGFR突变 #外显子20 #Amivantamab #BLU-451
#陈骏逸医师 #中西医癌症治疗 #卫生福利部台中医院 #肿瘤治疗
#台中市全方位癌症关怀协会 #陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 #逸仙e三阴性乳癌学苑 #癌症新观点医学教育频道 #抗癌营养御守 #击退癌疲惫 #中西医结合 #癌症治疗 #精准癌症营养 #中国医药大学 #台北荣民总医院 #血液肿瘤科 #国家卫生研究院 #个体化治疗 #精准医疗 #基因检测 #化疗 #免疫治疗 #细胞治疗 #标靶治疗 #癌症温热疗法 #第二意见咨询 #癌症营养治疗 #遗传性癌症基因 #癌症副作用处理 #防癌 #中西整合治疗 #安宁疗护 #癌症中医治疗 #肿瘤伤口照护 #辅信安和诊所
相关肺癌信息请至: https://www.cancerinfotw.org/
更多肺癌信息 请至: https://mycancerfree.com/cn/cancer-total-cn/
