晚期非小细胞肺癌的第一线治疗目前有很大的进展，主要归功于免疫疗法和靶向治疗的出现，彻底改变了原本低迷的肺癌治疗成绩，提供了显著的存活增加。

然而，大多数晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法和靶向治疗后，都可能会产生抗药性，因此有必要找寻更多的肺癌治疗方法。

而抗体-化疗偶联药物 (ADC)是一类新兴崛起的癌症创新型之治疗药物，将单株抗体的靶向药物之特异性打靶目标能力，与化疗的细胞毒杀作用相结合，加以付合成ADC之创新型之治疗药物。过去ADC由于载荷之化疗效力不足且有效的药物穿膜与渗透性较差，再加上药物代动力学特性并不一致，早期ADC毒性甚大，疗效也差。

然而随着ADC技术的进步，将人源化单株抗体、可以裂解/血浆高稳定的连接符技术，以及在微小范围内具有细胞毒杀性作用的有效载荷化疗结合技术，与”旁观者效应”之旁杀机制，使ADC作为一种新兴崛起的癌症创新型之治疗药物。

Enhertu就是其中一个耀眼的新星，而第一三共制药所研发的抗体化疗复合药物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名为优赫得）。

优赫得是由抗HER2单株抗体-贺癌平(trastuzumab)与第一型拓扑异构酶的抑制剂deruxtecan(本身是化疗药物)，透过四胜肽的可裂解连接符将两者相互结合，形成ADC，优赫得的抗体化疗药物比例(DAR)为8。

值得强调，优赫得的特点是具有高细胞膜的渗透性，和高比例之DAR以及可裂解的连接符，让优赫得有更大的旁观者效应，从而具有更强的抗肿瘤活性，所以尽管癌细胞上HER2抗原密度较低，也能发挥不错的ADC抗癌效果。

于2022年8月11日，美国FDA加速核准Enhertu的新适应症，可以使用于先前接已经受过系统治疗的无法切除或转移性的HER2基因有突变之成人非小细胞肺癌患者。这是美国FDA批准的第一个用于HER2突变阳性非小细胞肺癌的药物。

自此开展了新的纪元，让Enhertu从乳癌最佳新药，正式获得官方认证得以首度跨足HER2基因突变肺癌患者的治疗，正式成为时下人人称羡的斜杠青年，像足了美国职棒的大谷翔平，二刀流传奇让运动迷如痴如醉。

让Enhertu之所以晋身为二刀流，主要是根据一项重要的多中心、随机、双盲、剂量优化的临床试验，名为DESTINY-Lung02的研究结果。对于过去已然接受过全身性治疗后，疾病仍然恶化的不可切除或转移性，且通过肿瘤标本检测确认存在有HER2基因突变的非小细胞肺癌患者， 可以使用Enhert u的治疗(疗程为每3周接受1次静脉注射 Enhertu ，剂量为5.4 mg/公斤)，直到出现不可耐受的副作用或是病况恶化。

而HER3是HER2异源二聚体化的重要分子，且是HER2异源二聚体化下游PI3K/AKT讯号传递路径活化的重要分子。HER3在多种癌症中表达，非小细胞肺癌患者则有83%会有HER3过度表达。且HER3是EGFR靶向药物出现抗药有其价值， HER3的ADC药物在非小细胞肺癌患者有其潜力。其中以Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），该药物是由抗HER3单株抗体Patritumab(常用于乳癌的靶向药物之一，透过可以裂解的四胜肽连接符与第一型拓扑异构酶的抑制剂deruxtecan(本身是化疗药物)连接组成，DAR为8。在一项第一期临床试验研究中，在非小细胞肺癌过去已经接受过EGFR靶向治疗的EGFR突变患者中评估该药物。57例患者接受静脉注射Patritumab Deruxtecan。中位追踪了10.2个月后，治疗有效率(ORR)为39%，治疗控制率(DCR)为72%，中位治疗有效时间(DOR)和中位疾病控制时间(PFS)分别为6.9个月和8.2个月。该研究证实Patritumab Deruxtecan对EGFR 靶向有抗药性的患者（抗药机制有:EGFR C797S、MET或HER2基因扩增和BRAF融合）具有抗肿瘤的活性。64%的患者发生严重等级治疗相关副作用，4例患者发生治疗相关间质性肺炎，副作用均在停药后消退。未有发生与死亡相关的治疗相关副作用。

TROP-2的ADC药物在非小细胞肺癌患者也有其潜力吗?

滋养层细胞表面抗原(TROP-2)是一种糖蛋白的跨膜钙讯号转导因子，在包括肺癌在内的多种上皮性癌症中有表达。有100%的肺腺癌和92%的肺鳞状细胞癌会有TROP-2的表达。目前正在临床试验中探索多种以TROP-2为靶点的ADC。其中以Sacituzumab Govitecan于非小细胞肺癌成绩最为亮眼。

Sacituzumab govitecan(SG)是由人类化的抗TROP-2单株抗体Sacituzumab，透过可以水解的可裂解连接符，去与第一型拓扑异构酶的抑制剂SN-38连接组成，其DAR为7.6。第一期临床试验的IMMU-132–01篮子试验。于非小细胞肺癌中，ORR 为16.7%，PFS为4.4个月，DOR为6.0个月，OS为7.3个月。而第3期临床试验之EVOKE-01，正探讨在抗PDL-1/PD-1免疫治疗和铂类化疗药物失败后的、晚期 EGFR/ALK 野生型非小细胞肺癌患者中，评估Sacituzumab govitecan与欧洲紫杉醇的疗效（表3）。

另一个TROP-2的ADC药物在非小细胞肺癌患者有其潜力的是

Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)，该药物是由人类化的抗TROP-2单株抗体Datopotamab透过可以水解的的四肽连接符，与第一型拓扑异构酶的抑制剂Deruxtecan连接组成，而DAR为4。正在进行的TROPION-PanTumor01是Datopotamab Deruxtecan的首次人体临床试验。在剂量递增阶段接受治疗的138例患者的初步结果显示出Datopotamab Deruxtecan有可耐受的安全性，45%的患者发生严重等级治疗相关副作用，在85例缓解可评价患者中，ORR为27%；且治疗缓解率与TROP-2表达无关。在该研究的在180例难治性晚期非小细胞肺癌患者接受Dato-DXd 4、6或8 mg/kg每3周一次治疗。ORR为24%，且各剂量组疗效相似。3个剂量组的PFS分别为4.3、8.2和5.4个月。

CEACAM5的ADC药物在非小细胞肺癌患者也有其潜力吗?

癌胚抗原相关细胞粘附分子(简称CEACAMs)，是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在多种类型癌症中有表达，包括肺癌。而CEACAM5的ADC药物-

Tusamitamab Ravtansine(TUSA)，它A是抗CEACAM5的首创人类化的单株抗体，透过可裂解的SPDB连接符去与化疗药物DM4连接，其DAR为3.8。

一项研究收录了64例CEACAM5高度表达（CEACAM5高度表达之IHC定义≥2+，≥50%细胞）的晚期非鳞状的非小细胞肺癌患者，和 28例中度表达的非鳞状非小细胞肺癌患者（CEACAM5中度表达之IHC定义≥2+，1~49%细胞）。CEACAM5高度表达之患者其治疗的ORR在数值上更高，为20.3%，而CEACAM5中度表达之患者其治疗的ORR只有7.1%，CEACAM5高度表达之患者其治疗的DOR为5.6个月。

在非小细胞肺癌患者中，观察到间质-上皮转化(MET)基因的多种改变，包括万显子14跳动突变(METex14)、基因扩增和蛋白过表达。而针对MET研发的ADC-Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)，该药物是一种由cMET单株抗体ABT-700透过可以裂解的vc连接符与化疗药物MMAE连结而成的ADC药物，而DAR为3.1。Teliso-V的首次人体临床试验，研究Telistuzumab Vedotin在c-MET过度表达(IHC H-score≥150)的非小细胞肺癌患者中药物之耐受性良好，推荐的2期剂量确定为每2 周注射1.9 mg/kg q2w和每3 周注射2.7 mg/kg。后来药物剂量扩展且继续入组c-MET+（H-Score≥150）或包含MET扩增/外显子14跳跃突变的患者。于非鳞状的非小细胞肺癌患者其ORR为35.1%，DOR为6.9个月。在c-MET高度表达的非鳞状的非小细胞肺癌患者患者（定义为IHC 3+，≥50%细胞）中，期ORR为53.8%。基于这些结果，Teliso-V于2022年美国FDA核准用于c-MET高度表达的晚期EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的突破性治疗。

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陈骏逸医师带你认识肺癌新型药物 抗体-化疗偶联药物 (ADC)

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