免疫药物(简)

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搭配个人化肠道益生菌 可否促进CIK细胞疗法的抗癌效果?

血液肿瘤科 陈骏逸医师   肠道益生菌能够转化人体无法直接利用的植物纤维素和多醣,进而影响消化、吸收、代谢和免疫等生理功能,且肠道益生菌与代谢疾病(例如肥胖、第2型糖尿病、脂肪肝)、消化系统疾病、过敏与自体免疫疾病、癌症、神经退化性疾病与忧郁症等息息相关。于是,使用个人化肠道益生菌,可以正确且积极地调整肠道微生物相的多样性,以及调整各菌种间的比例,来促进抗癌免疫力。   CIK(细胞激素诱导杀手)细胞是透过扩增外围血液中的单核细胞产生,进而让其具有天然的T 细胞受体(TCR)和自然杀手细胞的受体 (NKR),可以进行癌症识别功能的 T 细胞混合物。 CIK细胞疗法已用于实体瘤和血液癌症。然而搭配个人化益生菌的使用,可否促进CIK细胞疗法的抗癌效果?   例如: 肠道益生菌中的丁酸梭菌,许多人可能都搞不清楚这是甚么;但如果改称其为”妙利散”,相信有许多人都知道。这是一支早在 1933 年由日本研发出的益生菌,其菌株命名为 CBM588。这支益生菌除了平时可用作维护肠道菌相健康以外,由于其对于抗生素有良好的耐受性,可以预防或缓解因为抗生素治疗所引发的腹泻问题。   另外,近来脑肠轴的观念大行其道,临床研究也发现丁酸梭菌与抗忧郁药物一同服用时,能够有效缓解忧郁症状。更令人惊奇的是,同时使用丁酸梭菌可以大幅增加免疫检查点抑制剂的反应率。在 Nature Medicine 发表的临床一期报告显示,在肾脏癌4期的病人中,如果单独使用免疫检查点抑制剂,肿瘤治疗的反应率大约为 20%,符合一般的预期。但如果同时使用免疫检查点抑制剂加上口服肠道益生菌中的丁酸梭菌,能够大幅地增加治疗反应率至大约 6成以上。   发表在2024年International Journal of Biological Sciences医学期刊上的一篇研究,致力于探讨肠道益生菌搭配CIK细胞治疗,能否强化CIK细胞之抑制大肠直肠癌细胞发生腹膜癌转移和肝转移的抗癌能力。该研究使用裸鼠之肠癌转移腹膜癌变和肠癌肝转移的平台,证明益生菌搭配CIK细胞治疗,可以相较于单纯只用一种CIK细胞或肠道益生菌疗法,更为减少大肠直肠癌细胞发生腹膜转移和肝转移的出现。   也就是倘若CIK细胞疗法,可以搭配个人化肠道益生菌(经过自动化微流体生物芯片之严谨平台分析后,所客制化出的益生菌),可否更显著地抑制大肠直肠癌细胞的生长、增

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结肠直肠癌患者接受化疗与免疫细胞治疗之联合治疗疗效的统合分析

血液肿瘤科 陈骏逸医师 结肠直肠癌是全球第三大最常被诊断出来的癌症。然而,25%患者属于转移性疾病,而患者的五年存活率仅为 10%。近年来,人们对癌症免疫疗法有了突破性的进展,它具有控制转移性疾病、延长疾病复发时间的潜力。   用于前列腺癌的Sipuleucel-T(Provenge、Dendreon),是首个自体治疗性的疫苗,于 2010 年春季被美国FDA核准用于治疗患有无症状或症状轻微的去势抵抗性转移性前列腺癌的男性。而针对结肠直肠癌患者的II 型癌胚抗原负载的树突细胞(DC)疫苗试验正在进行中(www.clinicaltrial.gov id:NCT 01219348)。   树突细胞是一种有效地抗原呈现的独特之免疫细胞子集,于 1973 年首次描述了它们。史坦曼也因为发现树突状细胞及其在适应性免疫中的作用,而获得 2011 年诺贝尔生理学或医学奖。   细胞激素诱导杀手(CIK)细胞是非主要组织兼容性复合体所限制的 CD3+CD56+ T 细胞, Schmidt Wolf 等人首先将它们描述为具有显著的增殖能力,并且比淋巴激素激活的杀手(LAK)细胞,在抗癌细胞溶解活性方面具有更好的优势。   免疫细胞疗法用于治疗癌症,研究者对于医学大数据中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、万方数据库、中国科技期刊数据库和中国期刊网等来源的已发表论文进行了系统性回顾。已发布的数据由两位作者使用预先定义的数据库模板独立提取。也评估了单篇论文的数据质量。比较单独化疗、与化疗合并CIK/树突状细胞(DC) 合并治疗(简称为DC-CIK疗法)、之免疫治疗的效果。使用随机或固定效应模型的数据进行总结分析。  

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细胞激素诱导杀手细胞(CIK)疗法 在结肠直肠癌患者中的应用

血液肿瘤科 陈骏逸医师   来自2023年医学期刊J Immunother Cancer上的一篇荟萃分析之研究报告,该篇研究之数据库是来自共70 项的临床研究,共有 6743 名患者的数据。 指出细胞激素诱导杀手细胞(CIK)疗法搭配标准结肠癌之治疗,在结肠直肠癌患者的成绩,会相较于只使用标准结肠癌之治疗,有明显的存活率的提升(HR=0.59)、疾病控制率的提升(HR=0.55)和治疗有效反应的增加,显示出CIK细胞疗法搭配标准结肠癌之治疗,呈现出一定程度的协同加强之效应,但有趣的是,并不会因此增加标准结肠癌之治疗毒性,甚至可以减少化疗与免疫治疗的副作用。   如果依照临床试验的规划(随机与非随机研究设计)、结肠直肠癌疾病分期(第1~3期与4期)、CIK疗法与CIK/树突状细胞(DC) 合并治疗(简称为DC-CIK疗法)、细胞治疗给予的时机(同时搭配标准结肠癌之治疗、或于标准结肠癌治疗之前或后的搭配使用),分析结果发现,在任何亚组的分析中,CIK 细胞治疗会对接受标准结肠癌之治疗病人,带来临床上堪称稳健的的帮助。   此外,与单独使用 CIK 治疗相比,CIK合并树突状细胞之DC-CIK疗法,并不会比单独CIK治疗,带给病患有更多的帮助,笔者推测可能是因为单独CIK治疗,其实是还搭配了标准结肠癌之治疗。   所以本项荟萃研究之分析的结论为:与标准结肠癌治疗相比,于此之上再搭配CIK 细胞疗法的患者,会有有更好的治疗成绩,且部会让所接受的标准结肠癌治疗之毒性增加,CIK 细胞治疗可以说是值得结肠癌患者选择的辅助治疗。     CIK 细胞治疗是一种过继性的细胞免疫疗法,用于治疗实体癌症和血液癌症已有 20 多年的历史。在台湾已经可以特许使用。过去已经有多项研究报告指出其对结肠癌的患者是有所帮助。尽管如此,CIK疗法的治疗方案在台湾并未广泛地被使用,且CIK 疗法通常应该要与标准结肠癌治疗合并使用,且越早搭配惠悦有偕同加强的效果,但目前尚不清楚是否存在有最适合之标准结肠癌治疗的特定组合或治疗方案。

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抗血管靶向药物Lenvatinib(仑伐替尼)合并免疫药物pembrolizumab (帕博丽珠单抗)治疗转移性胸腺癌

血液肿瘤科 陈骏逸医师 胸腺瘤和胸腺癌是罕见的纵膈腔上皮恶性肿瘤,包括各种组织学亚型,尤其是胸腺癌其侵袭性强之特征、特别难治疗。   铂类、小红莓类化疗是公认胸腺瘤和胸腺癌的第一线治疗方案,尽管尚未确定针对困难治疗之病例的明确二线选择,虽然everolimus和pemtrexed、TS-1等多种药物显示出不同程度的成功。   高恶性度之胸腺瘤和胸腺癌是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的高度表达之癌症,血管内皮生长因子 (VEGF) 受体是中流新生血管生成的关键信号通路。因此,抗血管靶向药物中具有对抗VEGF 活性的多种激酶抑制剂(例如sunitinib和Lenvatinib)在临床试验中显示出良好的治疗潜力,整体反应率分别为26% 和38%。而免疫药物中免疫检查点抑制剂(ICI) 也是胸腺瘤和胸腺癌的另一种治疗策略,例如:PD-1 抑制剂-pembrolizumab则显示出针对困难治疗之病例竟然还有22% 的缓解率。 VEGF 与 T 调节淋巴细胞的募集有关,因此抗血管新生治疗可以与免疫检查点阻断协同作用,以增加淋巴细胞对肿瘤的浸润和肿瘤的抑制。抗血管靶向药合并免疫药物已在肝细胞癌治疗中取得了成功,整体缓解率为 46%。然而对于胸腺癌使用抗血管靶向药物合并免疫药物的治疗上所知有限,抗血管靶向药物合并免疫药物应该会比单独使用这些药物更成功。   曾有一名 50 岁、之前有吸烟与贫血病史的男性,被发现前纵膈有富含淋巴球的肿块,且CD5、CD3、CD20、CD79A、TDT P63、Pankeratin 染色呈阳性,于2018 年5 月诊断为第四a 期的胸腺癌。无法手术切除之情况下,给予前导性化疗分案CAP (cyclophosphamide/ Adriamycin/cisplatin) 与类固醇,肿瘤呈现部分缓解,并2018 年9 月接受减瘤手术。   于2019 年 1 月的检查确认胸膜癌复发,使用 Foundation CDx(基因之次世代定序)对他的初始肿瘤进行的次世代基因定序(NGS),显示具备以下没有药物可介入的基因改变:ABL1 G807_P810del 和 CREBBP R1446L ,以及微卫星的状态和肿瘤突变负担是无法确定的。于是继续接受卡铂/紫杉醇的化学治疗,2019 年 12 月的检查显示前纵膈肿瘤又达到部分缓解,但淋巴结疾病则是没有缩小之稳

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树突细胞-细胞激素诱导的杀手细胞 (DC-CIK) 免疫细胞治疗胰腺癌的临床效果

台湾高禾医院血液肿瘤科 陈骏逸医师   尽管过去许多研究指出使用树突状细胞(DC,dendritic cell)和细胞激素诱导的杀手细胞(CIK。 cytokine-induced killer cell)治疗胰腺癌呈现出有希望的结果,但其临床效果和安全性仍然存在着一些争议,且缺乏足够的实证医学上的证据。一项系统性回顾与分析研究,进对了 21 项临床试验果关于(DC-CIK) 免疫细胞治疗胰腺癌的临床效果和安全性进行了荟萃分析,希望藉此以实证医学上的角度,更好地去严谨地评估DC-CIK免疫细胞在临床实务上去治疗胰腺癌的临床安全性和疗效。   该系统性回顾与分析研究检索PubMed、Cochrane图书馆、CNKI和WANFANG数据知识服务平台,筛选出关于DC-CIK 免疫细胞治疗胰腺癌的临床试验。然后使用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 对研究数据进行荟萃分析。   该系统性回顾与分析的研究结果如下: 共收录了21项篇临床试验研究,共有1549名患者。与传统胰腺癌的治疗相比,DC-CIK 免疫细胞治疗改善胰腺癌的疗效,并且提高了肿瘤完全缓解、部分缓解、总有效率、疾病控制率、总体存活率等临床指标。此外,DC-CIK 免疫细胞治疗也降低了疾病失控率以及死亡率、CD8+、CD4+CD25+CD127T淋巴细胞和介白素-4。此外,DC-CIK 免疫细胞治疗之副作用发生率也较传统胰腺癌的治疗为低(22%)。  

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从展望胰腺癌的免疫治疗未来 看CIK细胞治疗何去何从

高禾医院血液肿瘤科 陈骏逸医师   癌症免疫治疗是藉由活化人体的固有免疫系统来识别和消除癌细胞。   但癌细胞会产生抑制蛋白来减轻免疫反应并逃避免疫监视。免疫疗法药物具有阻断这些蛋白质的能力,从而促进免疫系统有效识别和消除癌细胞。肿瘤免疫疗法最重要的意义在于其能够利用免疫系统的巨大潜力来摧毁癌细胞。与化学疗法和放射疗法等不加区别地伤害正常细胞和癌细胞的传统癌症治疗不同,免疫疗法选择性地针对癌细胞,并使正常细胞免受伤害。因此,这癌症免疫治疗有望成为癌症患者更有效、毒性更小的治疗方式。在过去的十年中,许多的临床前研究和临床试验的重点都在强调了适应性和先天免疫系统在胰腺癌免疫治疗中的关键作用。   虽然免疫治疗中的免疫检查点抑制剂(ICI )彻底改变了部分癌症的治疗,但它们在胰腺癌中的疗效仍然受到胰腺癌本身特殊的免疫抑制和难以突破的胰腺癌的肿瘤免疫微环境之限制。目前免疫检查点抑制剂在胰腺癌中的临床效益很大程度上仅能够受惠于具有 dMMR、MSI-H 和 TMB 升高的一小部分胰腺癌患者。   而大多数胰腺癌患者对免疫治疗缺乏反应的根本原因仍然难以捉摸。目前的看法,单一机制的免疫疗法不足以对抗胰腺癌,但透过合理的免疫疗法的组合,可以优化现有针对胰腺癌的治疗策略,相信可以为胰腺癌患者带来更大的益处。   最近的生物技术进步导致了直接或间接针对胰腺癌致癌基因 KRAS 有前途的新导向疗法出现,包括KRAS小分子抑制剂、针对 KRAS 突变的工程化 TCR之T 细胞和个人化 mRNA 疫苗,已有部分显示出令人鼓舞的结果。

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陈骏逸医师带你认识 食管癌中少见的原发性小细胞食管癌

食管癌是最常见的消化道癌之一;华人食管癌中最常见的细胞型态是鳞状细胞 癌(简称鳞癌),占比近9成;其次是腺癌,占比约5%;而小细胞癌是食管癌的一种独特形式,大约占所有食管癌的0.4%~2.8%。   细胞型态为小细胞癌的食管癌,又称为原发性小细胞食管癌。于1952年McKeown首先报告了原发性小细胞食管癌的案例,肿瘤经常发生于食管中下段。由于原发性小细胞食管癌本身具有高侵袭性且易发生转移,大多数患者在诊断时都已出现了远程器官的转移,所以原发性小细胞食管癌的预后普遍不佳,5 年的总体存活率大约为 6.7–18%。   再者由于原发性小细胞食管癌的发生率甚低,且尚未进行大型随机对照试验,所以原发性小细胞食管癌的标准治疗方法,到目前为止还存有争议。考虑到原发性小细胞食管癌是属于全身性的疾病,肿瘤生物行为高度类似原发性小细胞肺癌,所以一般会采用多学科的整合性治疗。     原发性小细胞食管癌的临床特征 原发性小细胞食管癌的临床症状 原发性小细胞食管癌患者所表现的症状与食管鳞癌患者的症状极为相似。最常见的症状是进行性的吞咽困难,部分患者还会出现吞咽疼痛、体重减轻等症状。根据统计,原发性小细胞食管癌的平均男女比例大约为3:1,尽管这一比例在全球范围内的差异性很大。在中国,原发性小细胞食管癌最常见于食管的中段,而在西方国家,原发性小细胞食管癌最常见于食管的下段。原发性小细胞食管癌的危险因子与食管鳞癌是相似,饮酒和吸烟史是有一定关联性。   原发性小细胞食管癌的诊断 大多数原发性小细胞食管癌的患者其在胃镜检查中的表现为溃疡型或弥漫型的肿瘤;然而,原发性小细胞食管癌、食管鳞癌和食管腺癌在影像学检查上的鳔线并没有特异性的差异。  

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免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗 (keytruda/ pembrolizumab) 治疗晚期子宫内膜癌适应症的整理

帕博利珠单抗(Pembrolizumab/keytruda,台湾称之为吉舒达)有望将成为首个核准可以用于晚期子宫内膜癌的第一线治疗免疫治疗药物,且无论患者错配修复(mismatch repair,MMR)状态如何,也就是错配修复功能缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)或是错配修复功能完整(mismatch repair-proficient, pMMR),均可以因为接受Pembrolizumab而获得具备有统计学意义和临床意义的疾病控制时间的改善。   美国食品药物管理局 (FDA) 已经于2024年2月已接受PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab合并标准化疗(卡铂、太平洋紫杉醇),随后改实行Pembrolizumab单药维持,治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的补充生物制品许可申请(sBLA),并且FDA也授予优先审评资格。若获得FDA的批准,帕博利珠单抗将成为首个用于晚期子宫内膜癌一线治疗免疫治疗药物,且无论患者错配修复状态如何,均可以获得具有统计学意义和临床意义的的疾病控制时间的改善。     该项申请主要是根据了关键性的第三期临床试验 NRG-GY018 的研究结果,该研究于 2023 年妇科肿瘤学会 (SGO) 女性癌症年会上公布研究结果,并且同步发表在《新英格兰医学杂志》。该结果显示,与单纯化疗做比较,Pembrolizumab合并标准化疗(卡铂、太平洋紫杉醇)确实显示出可以显著降低患者疾病恶化或死亡风险。在错配修复功能良好(pMMR)的患者中,Pembrolizumab合并标准化疗(卡铂、太平洋紫杉醇)可以将疾病恶化或死亡的风险降低46%(HR=0.54,95% CI:0.41-0.71,p<0.00001);在错配修复功能缺陷(dMMR)患者中,疾病进展或死亡的风险则可以降低70%(HR=0.30,95% CI:0.19-0.48,p<0.00001)。   目前,Pembrolizumab已经在子宫内膜癌领域上获得FDA核准了2项适应症。其中之一项是根据 KEYNOTE-775/Study 309 临床试验的研究结果,获得FDA核准Pembrolizumab与标靶药物Lenvatinib (Lenvima®,乐卫玛)合并治疗错配修复功能良好( pMMR)的晚期子宫内膜癌患者,或是不具备有微

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晚期肝癌第一线靶向药物贝伐珠单抗 台湾健保给付规定 自2023年10月1日生效

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 晚期肝癌第一线靶向药物贝伐珠单抗 台湾健保给付规定 自2023年10月1日生效   晚期肝细胞癌第一线用药: 限阿替利珠单抗 (Tecentriq,癌自御)与贝伐珠单抗(限使用Avastin/癌思停、生物相似药: Zirabev/力癌停、Alymsys/艾麦思、Onbevzi/安备咨)并用,适用于治疗未曾接受全身性疗法之转移性或无法手术切除且不适合局部治疗或局部治疗失败之Child-Pugh A class晚期肝细胞癌成人患者,并符合下列条件之一: Ⅰ.肝外转移(远程转移或肝外淋巴结侵犯)。  

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IMpower010试验结果 肺癌术后辅助免疫治疗阿替利珠单抗(atezolizumab)有助减少复发

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 针对第1B-3A 期的非小细胞肺癌于手术切除肿瘤后且在辅助化疗后,再给予辅助免疫 atezolizumab。   目前亟需要新的术后辅助治疗策略来优化早期非小细胞肺癌患者于完全肿瘤手术切除后的预后。 IMpower010是一项随机、多中心、开放标签的第三期临床试验,研究的目的是评估IB-IIIA 期的非小细胞肺癌患者接受含铂类的树后辅助化疗后,再给予辅助免疫 atezolizumab(tecentriq/阿替利珠单抗)与最佳支持性治疗的比较。  

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