HER-3(简)

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抗 HER2 靶向Zanidatamab(Ziihera) 彻底改变肝外胆管癌和胆囊癌的治疗

血液肿瘤科 陈骏逸医师   写在最前面 Zanidatamab(Ziihera)是一种靶向HER2 的双特异性抗体,可同时结合HER2 的两个非重迭表位(epitope),也就是针对两个双互补位点(biparatopic binding)结合。2024 年11 月20 日,美国食品药物管理局加速批准zanidatamab-hrii(Ziihera,Jazz Pharmaceuticals, Inc.),一种双特异性HER2 定向抗体,用于先前治疗过的、不可手术切除或转移性HER2阳性(IHC 3+)之胆道癌。   同时FDA 也批准 VENTANA PATHWAY 抗 HER-2/neu (4B5) 兔单株一抗(Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics)作为HER2阳性之伴随诊断设备,以帮助识别可能有资格接受治疗的 BTC 患者Ziihera 治疗。   此项适应症的核准是根据HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 临床试验之结果,它是一项开放标签多中心、单臂试验,受试者为 62 名手术不可切除或转移性 HER2 阳性 (IHC3+) 胆道癌症的患者,对疗效进行了评估。患者必须在晚期胆道癌疾病背景下,先前已经接受过至少一种含有化疗gemcitabine的治疗方案。   主要疗效结果指标是肿瘤客观缓解率 (ORR) 与肿瘤缓解持续时间 (DOR),由独立中央审查委员会根据 RECIST v1.1标准评估。肿瘤客观缓解率为 52%,中位 肿瘤缓解持续时间为 14.9 个月。   zanidatamab处方信息包含胚胎–胎儿毒性的黑框警告。至少有 20% 接受 zanidatamab-hrii 治疗的患者最常见的不良反应是腹泻、输液相关反应、腹痛和疲劳。建议的 zanidatamab-hrii 剂量为 20 mg/kg,每 2 周静脉输注一次,直至病况恶化或出现不可接受的毒性。     胆道癌之介绍 胆道癌由一群异质性的罕见肿瘤组成,包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)、胆囊癌(GBC)和壶腹癌(AC)。由于胆道癌的侵袭性生物学特性和症状出现较晚,大多数患者确诊之实已经是晚期不可手术切除和/或转移性胆道癌的阶段。因此,胆道癌预后很差,5 年总体存活率低于 20%。   长期

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新型HER-3 ADC- patritumab deruxtecan 肺癌EGFR 靶向药物治疗失败后的新选择

由国际肺癌研究学会主办的世界肺癌大会(WCLC) 2023年年会上公告了第2期临试验HERTHENA-Lung01的研究结果,在治疗过去已经接受过一种EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后,疾病仍然出现恶化的EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌,证实patritumab deruxtecan(HER3-DXd)在这类患者中显示出具有临床意义的持久疗效。   新型HER-3 ADC patritumab deruxtecan是一款采用第一三共独有的DXd ADC技术设计的首个靶向HER3的抗体化疗复合体药物(ADC)。该药的第2期临试验HERTHENA-Lung01的研究结果世界肺癌大会(WCLC) 2023年年会上进行了口头报告,并同步发表在《临床肿瘤学杂志》上。   patritumab deruxtecan(HER3-DXd)是一种靶向HER3的ADC,是由全人源化抗HER3 IgG1单株抗体透过可裂解的四肽连接符,与拓扑异构酶第一型的抑制剂有效载荷(DXd)连接组成。该药物已于2021年12月获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法认定,用于治疗既往接受过三代EGFR靶向药物和铂类化疗药物治疗期间或治疗结束后,疾病出现恶化的转移性或局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者。   非小细胞肺癌大约占全球所有肺癌的85%,其中55%的患者在确诊时已经出现远程的转移,EGFR突变占所有非小细胞肺癌的4-5成。对于接受过EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后,疾病仍然出现恶化的的患者,目前可以选择的治疗方案疗效有限,亟需要全新的治疗方法来改善患者的预后。   HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验,旨在评估patritumab deruxtecan(5.6 mg/kg或上调剂量方案)治疗既往接受过EGFR EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后,疾病仍然出现恶化的EGFR突变的EGFR突变转移性或局部晚期肺癌患者的安全性和疗效。患者以1:1的比例随机分配接受5.6mg/kg(n=225)或者上调剂量方案(n=50)。基于在类似患者人群中进行的用于评估剂量的1期研究的获益/风险比分析结果,我们选择了5.6 mg/kg为patritumab deruxtecan的用药剂量,停止了上调剂量组。

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对抗乳腺癌明日之星:抗体药物复合体(ADC)

曾几何时,HER2阳性乳腺癌是乳腺癌所有分子亚型中预后最差的差,一旦处于转移性疾病状态,过去只有传统化疗的选项,导致其中位总体生存期只有15个月。 Trustuzumab是首款HER2单株抗体的标靶药物,该项药物的问世是实体肿瘤进入标靶治疗的最重要进展之一。抗HER2标靶药物搭配了化疗可以达到最大的治疗作用,这可能与HER2表达有一定程度的异质性有关,此外HER2过度表达细胞通常也具有较高的增殖率,所以对细胞毒杀性化学治疗有较高反应性。 有鉴于此,开发了抗体药物复合体(ADC),这一类型的药物中结合了标靶药物、化疗这二种治疗的抗肿瘤特性。抗体药物复合体一旦接触到期药品所设计之癌细胞表面的特定作用点之后, 例如HER2阳性乳腺癌细胞的HER2受体,就会将抗体后面的化疗药物, 直接投放在到癌细胞里面。所以化疗药物就能够定点精准地去攻击癌细胞, 而不会生到正常细胞。其实这一类药物早已经出现在你我身边有好几年, 乳腺癌第一款较为多用的抗体药物复合体(ADC),就是 T-DM1、Kadcyla、贺癌宁,主要是用于HER2型的乳腺癌病人, 疗效非常好. 近来这一年抗体药物复合体(ADC)的发展越来越多. 例如:针对膀胱癌的 Enfortumab vedotin,而Sacituzumab Govitecan更是可以用于三阴性的乳腺癌病人,相信在未来几年抗体药物复合体(ADC)将会爆炸式出现。所以我们应该要花些功夫好好地了解一番。     抗体药物复合体(ADC)的药效动力学 抗体药物复合体(ADC)是由人源化单株的抗体,主要是免疫球蛋白G(IgG),透过连接符与称为”载荷(payload)”的细胞毒杀性化疗药物相互结合。 正常情况下,抗体藉由抗原结合片段(Fab)去辨识以及结合癌细胞表面的靶抗原,透过内吞作用而去内化单株抗体的,经由细胞内的溶酶体进行蛋白质水解或酸化裂解”连接符”,进而在癌细胞内释放出载荷(payload)的细胞毒杀性化疗药物。这种靶点依赖性的活化驱动方式,让其更精准地对癌细胞发挥更专一性的细胞毒杀作用,因而可以有效减少药物的全身副作用。每款抗体药物复合体的药物属性皆不同,其治疗上的获益也颇为复杂。 抗体药物复合体如果具有穿透膜性的载荷可以在癌细胞内释放后,就可以透过” 旁观者效应”效应,将载荷(payload)上的细胞毒杀性化疗药物扩散到邻近部位和邻近细胞,诱

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陈骏逸医师带你认识肺癌新型药物 抗体-化疗偶联药物 (ADC)

晚期非小细胞肺癌的第一线治疗目前有很大的进展,主要归功于免疫疗法和靶向治疗的出现,彻底改变了原本低迷的肺癌治疗成绩,提供了显著的存活增加。 然而,大多数晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法和靶向治疗后,都可能会产生抗药性,因此有必要找寻更多的肺癌治疗方法。 而抗体-化疗偶联药物 (ADC)是一类新兴崛起的癌症创新型之治疗药物,将单株抗体的靶向药物之特异性打靶目标能力,与化疗的细胞毒杀作用相结合,加以付合成ADC之创新型之治疗药物。过去ADC由于载荷之化疗效力不足且有效的药物穿膜与渗透性较差,再加上药物代动力学特性并不一致,早期ADC毒性甚大,疗效也差。 然而随着ADC技术的进步,将人源化单株抗体、可以裂解/血浆高稳定的连接符技术,以及在微小范围内具有细胞毒杀性作用的有效载荷化疗结合技术,与”旁观者效应”之旁杀机制,使ADC作为一种新兴崛起的癌症创新型之治疗药物。 Enhertu就是其中一个耀眼的新星,而第一三共制药所研发的抗体化疗复合药物(ADC)-Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ,DS-8201,中文商品名为优赫得)。 优赫得是由抗HER2单株抗体-贺癌平(trastuzumab)与第一型拓扑异构酶的抑制剂deruxtecan(本身是化疗药物),透过四胜肽的可裂解连接符将两者相互结合,形成ADC,优赫得的抗体化疗药物比例(DAR)为8。 值得强调,优赫得的特点是具有高细胞膜的渗透性,和高比例之DAR以及可裂解的连接符,让优赫得有更大的旁观者效应,从而具有更强的抗肿瘤活性,所以尽管癌细胞上HER2抗原密度较低,也能发挥不错的ADC抗癌效果。 于2022年8月11日,美国FDA加速核准Enhertu的新适应症,可以使用于先前接已经受过系统治疗的无法切除或转移性的HER2基因有突变之成人非小细胞肺癌患者。这是美国FDA批准的第一个用于HER2突变阳性非小细胞肺癌的药物。 自此开展了新的纪元,让Enhertu从乳癌最佳新药,正式获得官方认证得以首度跨足HER2基因突变肺癌患者的治疗,正式成为时下人人称羡的斜杠青年,像足了美国职棒的大谷翔平,二刀流传奇让运动迷如痴如醉。 让Enhertu之所以晋身为二刀流,主要是根据一项重要的多中心、随机、双盲、剂量优化的临床试验,名为DESTINY-Lung02的研究结果。对于过去已然接受过全身性

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癌症醫療界的”類”周董  優赫得的斜槓人生 Part 2

癌症医疗界的”类”周董 Enhertu的斜杠人生 Part 2

「斜杠(Slash)」一词兴起于20世纪末至21世纪初,源自于美国纽约专栏作家Marci Alboher在著作中提出的一种工作形式。意指一个人不再只从事单一职业,而是根据自身的其他专业或兴趣,发展出2份或以上的工作模式,因而享有多重职业与身份的生活。举例来说,许多演艺人员,除了担任演员、主持人或编导,也会经营手摇饮、干拌面品牌等副业,使自己同时具备演员/编剧/老板等身分,而如此身兼数职的工作型态,就是一种斜杠生活。   多重职业,亦称斜杠族、斜栋族、斜杠青年、Slash族、弹性就业人士,其实斜杠是一种工作态度,具体意指人可以不再满足于专一职业的工作模式,而选择有多重职业及身份的生活。事实上,斜杠原本目的,不是为了拥有两种以上的收入,而是透过工作以外的身分体现你是谁、重视什么、有哪些兴趣专长,过更丰富、立体的人生。像演艺圈中、我个人非常推宠景仰的周杰伦,就是这种台湾斜杠青年的典范。   周董在2000年,周杰伦发行了他的首张专辑《Jay》,从属于唱片公司阿尔发音乐。从此以后,他的音乐获得了遍及亚洲的荣誉,尤其在台湾、中国大陆、马来西亚、香港、新加坡、印度尼西亚、韩国、日本和西方国家—例如美国和澳大利亚的亚裔社群中。周杰伦是华语流行音乐历史上最具影响力的音乐人之一,其在台湾本土共有247万张专辑的销量并获得了许多针对他的音乐工作的奖项,包括15座台湾金曲奖,2座MTV亚洲大奖。周杰伦也为其他艺术家写歌。在2003年,他是《时代》杂志(亚洲版)的封面故事。他其后开展了六个世界巡演。   周杰伦在电影《头文字D》(2005)中开始了他的电影事业;他从此涉足许多其他的电影企划。周杰伦也管理他自己的唱片和经纪公司杰威尔音乐。2011年首度进入好莱坞,饰演《青蜂侠》之助理Kato;而后在2016年,他再次进入了好莱坞,在电影《出神入化2》中扮演小李。   歌而优则演,演而优则导。2007年,周杰伦第一部自编自导自演的电影《不能说的·秘密》上映,电影里大部分的音乐也由周杰伦创作。2008年1月10日在韩国上映。2013年7月11日在台湾、中国大陆、新加坡同步上映的《天台》,是周杰伦继2007年《不能说的·秘密》后,构思整整六年后的第二部自编自导自演的电影作品。

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癌症醫療界的”類”周董 Enhertu的斜槓人生 Part 1

癌症医疗界的”类”周董 Enhertu的斜杠人生 Part 1

「斜杠(Slash)」一词兴起于20世纪末至21世纪初,源自于美国纽约专栏作家Marci Alboher在著作中提出的一种工作形式。意指一个人不再只从事单一职业,而是根据自身的其他专业或兴趣,发展出2份或以上的工作模式,因而享有多重职业与身份的生活。举例来说,许多演艺人员,除了担任演员、主持人或编导,也会经营手摇饮、干拌面品牌等副业,使自己同时具备演员/编剧/老板等身分,而如此身兼数职的工作型态,就是一种斜杠生活。 多重职业,亦称斜杠族、斜栋族、斜杠青年、Slash族、弹性就业人士,其实斜杠是一种工作态度,具体意指人可以不再满足于专一职业的工作模式,而选择有多重职业及身份的生活。事实上,斜杠原本目的,不是为了拥有两种以上的收入,而是透过工作以外的身分体现你是谁、重视什么、有哪些兴趣专长,过更丰富、立体的人生。像演艺圈中、我个人非常推宠景仰的周杰伦,就是这种台湾斜杠青年的典范。 周董在2000年,周杰伦发行了他的首张专辑《Jay》,从属于唱片公司阿尔发音乐。从此以后,他的音乐获得了遍及亚洲的荣誉,尤其在台湾、中国大陆、马来西亚、香港、新加坡、印度尼西亚、韩国、日本和西方国家—例如美国和澳大利亚的亚裔社群中。周杰伦是华语流行音乐历史上最具影响力的音乐人之一,其在台湾本土共有247万张专辑的销量并获得了许多针对他的音乐工作的奖项,包括15座台湾金曲奖,2座MTV亚洲大奖。周杰伦也为其他艺术家写歌。在2003年,他是《时代》杂志(亚洲版)的封面故事。他其后开展了六个世界巡演。 周杰伦在电影《头文字D》(2005)中开始了他的电影事业;他从此涉足许多其他的电影企划。周杰伦也管理他自己的唱片和经纪公司杰威尔音乐。2011年首度进入好莱坞,饰演《青蜂侠》之助理Kato;而后在2016年,他再次进入了好莱坞,在电影《出神入化2》中扮演小李。 歌而优则演,演而优则导。2007年,周杰伦第一部自编自导自演的电影《不能说的·秘密》上映,电影里大部分的音乐也由周杰伦创作。2008年1月10日在韩国上映。2013年7月11日在台湾、中国大陆、新加坡同步上映的《天台》,是周杰伦继2007年《不能说的·秘密》后,构思整整六年后的第二部自编自导自演的电影作品。 不只周董有歌手/演员/导演的斜杠人生,癌症用药中也越来越多的”类”周董出现,Enhertu就是其中一个耀眼的新星,而第一三共制药所研发的

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斜杠青年:Enhertu首度跨足治疗HER2突变肺癌

「斜杠(Slash)」一词兴起于20世纪末至21世纪初,源自于美国纽约专栏作家Marci Alboher在著作中提出的一种工作形式。意指一个人不再只从事单一职业,而是根据自身的其他专业或兴趣,发展出2份或以上的工作模式,因而享有多重职业与身份的生活。举例来说,许多演艺人员,除了担任演员、主持人或编导,也会经营手摇饮、干拌面品牌等副业,使自己同时具备演员/编剧/老板等身分,而如此身兼数职的工作型态,就是一种斜杠生活。   不只人有斜杠人生,癌症用药中也越来越多的斜杠青年出现,Enhertu就是其中一个耀眼的新星,而第一三共制药所研发的抗体化疗复合药物(ADC)-Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ,DS-8201,中文商品名为优赫得),从原本于2019年获准的适应症,刚开始只有可以单独使用适用于治疗转移后曾接受过两种以上抗 HER2 疗程、具有无法切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌的成年病人。   到了2022年5月,Enhertu更再度取得第2个乳腺癌的适应症,对于治疗不可切除或转移性的 HER2 阳性乳腺癌成年患者,这些患者在转移性疾病阶段曾经接受过含有 HER2靶向药物的治疗方案;或是在术前辅助或术后辅助治疗中已经接受过含有 HER2靶向药物的治疗方案,并且于完成期间或完成后六个月内出现乳腺癌复发者,可以使用Enhertu的治疗,也因此正是扳倒了T-DM1(Kadcyla,中文商品名为贺癌宁)长久以来盘据治疗不可切除或转移性的 HER2 阳性乳腺癌的二把手地位。   历史上的传奇人物,英雄事迹绝对不会是屈指可数,2022年8月5日,美国FDA又核准 Enhertu的第3项乳腺癌的治疗新适应症,Enhertu可以用于治疗无法切除或转移性的HER2低表达(HER2-low)乳腺癌患者。让Enhertu俨然应该拿到乳腺癌治疗药物的年度最佳新人奖,且是乳腺癌治疗领域中的新霸权,已经可以用于治疗HER2低表达与HER2高表达的患者,保守估计其乳腺癌适应症的范围几乎涵盖了近6成的无法切除或转移性乳腺癌族群。   在众人惊呼神奇,其他竞争者脑袋被FDA消息震昏、尚未回神之时,不到一周,这个神奇小子又给世人惊天之举,于2022年8月11日,美国FDA加速核准Enhertu的新适应症,可以使用于先前接已经受过系统治疗的无法切除或转移性

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HER3抗体偶联药物Patritumab deruxtecan 治疗 激素受体阳性乳腺癌新希望

抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)的研發是其中一項癌症精準醫療近年來最大的突破。抗体偶联药物最初的發想是由德國諾貝爾生理醫學獎得主保羅∙埃爾利希(Paul Ehrlich)所提出的對抗感染病原的魔法子彈(Magic Bullets)關輾,在於能否找到一種分子,可以在不傷害人體的情況下選擇性地標靶毒殺病原微生物或惡性細胞,從而消除疾病。 在Ehrlich的基本理念提出之後的八十多年裡,加上1940年代化學療法與1970年代單株抗體(monoclonal antibody)的成功開發和支持,終於在1983年研發出一種對抗癌胚抗原抗體與化療藥物-長春地辛複的合物(anti-carcinoembryonic antigen antibody-vindesine conjugate),實現了抗体偶联药物療法首次的人體試驗。 Patritumab deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)是一種新型的作用於HER3靶向抗体偶联药物,其抗體部分為Patritumab,是一種作用在HER3胞外結構域的單株抗體,Patritumab deruxtecan可以有效的阻止HER2與HER3的異源二聚體形成。Patritumab deruxtecan的載藥部分跟T-DXd,Dato-DXd是一樣的Dxd,一種類似大腸癌化療藥物irinotecan的衍生物,該化療藥物通過共價連接上Patritumab而形成Patritumab deruxtecan的抗体偶联药物。 抗体偶联药物Patritumab deruxtecan在經過多種藥物治療後且是不同HER3蛋白表達水平的轉移性乳腺癌患者中,顯示Patritumab deruxtecan有較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。 最近有一項名為SOLTI TOT-HER3的臨床試驗,目的在探討Patritumab deruxtecan用於治療早期乳腺癌但HER-2為陰性的乳腺癌的療效。 在未經治療的早期乳腺癌但HER-2為陰性的乳腺癌患者中,單劑量Patritumab deruxtecan的治療九可以導致臨床有意義的反應,在不同基線水準的ERBB3 mRNA中Patritumab deruxtecan的治療,可以增加免疫細胞的浸潤和抑制乳腺癌細胞的增殖。安全性與先前報導一致。 該藥物最常見的嚴重副作

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HER2新药德喜曲妥珠单抗(DS-8201)也能用在部分HER2阴性的乳腺癌

认识新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan 宛若带有核弹头的巡弋飞弹 Trastuzumab deruxtecan(商品名德喜曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗、 Enhertu,简称DS8201)是一种靶向于HER2的抗体偶联药物(医学上简称ADC),以 trastuzumab 做为导航,而其抗体偶联药物的目的地就是HER2有表达的癌细胞,只要癌细胞的细胞膜上有HER2的表达,无论其表达是多还是少,也就是HER2无论是高度表达、抑或是低表达,都可以藉由Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab抗体,将Trastuzumab deruxtecan药物送至癌细胞内,而这个抗体偶联药物上Trastuzumab deruxtecan还有携带化疗药物(医学上称之为payload) –deruxtecan,是一种肠癌化疗药物irinotecan的衍生物。这种情形有点类似巡弋飞弹上携带有核弹头。 爱的迫降 炸死HER2有表达的癌细胞 这个抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan会将其所携带的payload,也就是化疗药物deruxtecan,在trastuzumab 黏附上HER2有表达的癌细胞后,也就是当抗体偶联药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上,之后会被HE2R-2有表达的癌细胞给自行吞入,此时Trastuzumab deruxtecan就会顺势送入HER2有表达的癌细胞内,尔后Trastuzumab deruxtecan就能不费吹灰之力,来个直捣黄龙,进入癌细胞内,此时其巡弋飞弹上挂载核弹头的连接符(linker),会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素给切割,如此核弹头就会从ADC药物脱离出来。 脱离下来的核弹头就是化疗药物deruxtecan,就能发挥其化疗本色的爆裂性格,狂炸HER2有表达癌细胞的DNA,直接而无旁骛且严重地干扰其细胞复制的过程,让HER2有表达的癌细胞无法繁衍后代,造成其迫降的HE2R-2有表达的癌细胞走向死亡及来个”绝子绝孙”。 而Trastuzumab deruxtecan在设计上也增加了该药物于血液中的稳定度,减少药物在达到预计着陆的肿瘤细胞前就发生药物渗出的状况,更增加其作战效率。此外,Trastuzumab deruxtecan设计上也增加了其平均携带核弹头的数量 (医学上称

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HER2新藥優赫得

抗体药物偶联物于乳腺癌治疗的 1份整理

目前全球已经有100多种抗体药物偶联物(antibody–drug conjugate ,ADC或称为抗体偶联药物)正在进行临床试验大多数已经从第一期进展到第二期。 部分的ADC 的3期临床试验也显示出积极有效的结果,并且已经有十四款的ADC获准上市。   乳腺癌的发病率居女性癌症的首位,尽管化学治疗以及标靶治疗 与贺尔蒙治疗,等多种治疗模式已经延长了病患的总体存活时间, 但是部分患者仍然容易复发转。由于个体差异性和疗副作用等方面的因素, 都让抗体偶联药物相较于抗体 或是化学治疗 药物的疗效更为 卓越。

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