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2022112902 1

三阴性乳腺癌好可怕! 该用细胞疗法吗? 看看最新的科学研究怎么说?

三阴性乳腺癌是一种雌激素受体、黄体素受体和人类表皮生长因子第2型受体的表达皆呈现缺失的乳腺癌,占所有型态乳腺癌的15-20%。 三阴性乳腺癌的临床特点是发病年龄较年轻、病理分化差、侵袭性强、复发率与转移率和死亡率较高。因此,对于身体状况许可的晚期三阴性乳腺癌患者,是需要进行联合多药性的化疗,以控制肿瘤。但化疗后病情得到控制的患者,一旦停用药物,病情可能会容易迅速恶化,因此使用维持性的治疗非常重要。 乳腺癌维持性的治疗常用的是节拍式化疗的模式,那是一种毒性相对低、化疗药物剂量低,以持续高频给药及无明显间隔期的治疗方法,机制上是藉由抗肿瘤血管生成、免疫调节、诱导肿瘤细胞休眠等作用,来控制肿瘤,达到延长患者生存时间的目的。而且由于节拍化疗具有耐受性良好、无累积毒性的特点,在一定程度上很适合作为复发或转移性三阴乳腺癌的维持性治疗的选择之一。 而细胞激素诱导的杀手细胞,简称CIK,是一类新型高效率的胜任细胞(competent cell),具有T淋巴细胞杀伤肿瘤的活性和自然杀手细胞的非限制性主要组织兼容性复合物(MHC)方式的破坏肿瘤作用。同时,CIK可以改善机体免疫功能,提高患者生活质量,目前成为恶性肿瘤过继性免疫细胞治疗的重要方法之一。 一项于2021年发表在Journal of BUON 期刊的研究,就是在探讨使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK(DC-CIK)细胞的免疫治疗模式,用于治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性,希望为此类患者提供选择免疫细胞联合标准化学治疗方案的实证依据。 . 该研究收录了110例复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据,进行回顾性的分析。其中55例使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK(DC-CIK)细胞的免疫治疗模式做为维持治疗(以下简称为DC-CIK组),另位55例只接受单纯节拍化疗做为维持治疗(以下简称为对照组)。 该研究结果指出:

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2022112831

靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之一:调节癌细胞的新陈代谢

使用靶向药物CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞,会导致胰腺癌细胞的新陈代谢作用重新规划,反而导致细胞中粒腺体的数目和溶酶体数目的增加,且因此活化mTOR讯号传递路径,以及增加氧化磷酸化的速度。所以当抑制CDK4/6的活性可能会导致肿瘤细胞中溶酶体的数目增加,而此溶酶体数目的增加会让某些CDK4/6抑制剂产生抗药性,如此之作用可能会降低靶向药物CDK4/6抑制剂的临床疗效。所以如果将CDK4/6抑制剂与另一种靶向药物mTOR抑制剂联和使用,可能会抑制胰腺癌细胞的增生。 而细胞周期蛋白D3和CDK6会促进细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的产生,如此之作用会中和活性氧分子(ROS)。所以当用CDK4/6抑制剂治疗细胞周期蛋白D3和CDK6高度表达的癌症,例如:白血病,可能因此会导致细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的耗费,进而提高细胞内的ROS水平,而让此类癌细胞产生凋亡的现象。 CDK4/6与代谢和癌症的另一个关系,是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上观察到细胞周期蛋白D1表达水平会有提高的。使用抗糖尿病药物metformin可以降低肝脏细胞的周期蛋白D1水平,进而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝细胞癌发病率,所以也让科学家思考合并使用糖尿病药物和CDK4/6抑制剂,或许可能可以治疗肥胖患者肝癌的可能性。  

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2022112902

靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应

CDK4/6抑制剂可以透过对癌细胞的直接作用,以及对肿瘤免疫微环境的影响来调节身体的抗肿瘤免疫反应。 在乳癌研究中,CDK4/6抑制剂的abemaciclib能够活化癌细胞的内源性逆转录病毒组件,进而刺激干扰素的生产,并有助于提高肿瘤抗原的呈递现象。因此,CDK4/6抑制剂通可以获得免疫反应,帮助身体对抗癌症。另外,抑制CDK4/6的活性,会进而阻碍CD4阳性FOXP3阳性调节性T细胞(Treg)的增殖,对身体免疫系统产生影响。一般来说,Tregs通常会表现出抑制抗肿瘤的免疫反应。反而CD8阳性的细胞毒杀性T细胞受到CDK4/6抑制剂的影响比较小,有研究指出,abemaciclib可以降低肿瘤内Treg与 CD8阳性的细胞毒杀性细胞的比率,从而促进CD8阳性的细胞毒杀性去破坏癌细胞。再者,CDK4/6抑制剂经由抑制CDK4/6的活性后,藉由抑制NFAT媒介的讯号通路去活化作用型的T细胞,进而促进作用型的T细胞对浸润于肿瘤内,并且导致肿瘤细胞PD-L1蛋白的表达上调,营造有利于PD-1/PD-L1免疫药物发挥抗癌作用的有利环境。 另外有学者尝试在三阴性乳癌使用CDK4/6抑制剂并用靶向药物PI3K抑制剂,如此能够上调癌细胞中的免疫相关讯号通路,包括活化抗原呈递相关的蛋白,从而提高肿瘤的免疫抗原性。 其实靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应,主要是CDK4/6抑制剂可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。所以目前已经有临床试验在研究这个区块,已经有多款的CDK4/6抑制剂目前在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用,探讨其治疗不同类型的癌症之可能性。

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2022112820

为何三阴性乳腺癌要在术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗呢?

免疫检查点抑制剂合并术前化疗室目前三阴性乳腺癌中必需要考虑的选项。 一项命名为KEYNOTE-522的第三期临床试验,是在研究早期三阴性乳腺癌患者中比较术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗(术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗)与现今治疗模式-单纯术前化疗(于术后接受安慰剂的辅助治疗)。于2020年发表在新英格兰医学期刊的早期结果显示,术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率。于2022年发表在新英格兰医学期刊又发表了备受期待的KEYNOTE-522研究的后续结果,此次又证明术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗以及于乳房肿瘤手术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗,确实可以显着延长了患者的无事件的生存期,充分证明了之前公布的术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率,这次的结果充分证实了它也转化成了无事件的生存期延长的治疗获益,而且实现PD-L1表达限制的重大突破,而这一疗效的增加与PD-L1的表达水平无关联性。 KEYNOTE-522研究的背景 即使使用了蒽环类和紫杉类为基础的全身性化疗,三阴性乳腺癌较其他乳腺癌分子亚型的总体生存仍然较短,第二至三期三阴性乳腺癌患者的5年无病生存率大约为7成,总生存率约77%。目前术前化疗是第二至三期的三阴性乳腺癌的标准治疗,其短期目标是手术时候的病理学肿瘤完全消失,而此医学上所称之的病理完全缓解可以延长无事件生存和总体生存时间。术前治疗和术后辅助性治疗的长期目的就是要防止疾病复发,但三阴性乳腺癌现有的以化疗为主的术前治疗和术后辅助性治疗的疗效并不是很令人满意。 KEYNOTE-522的研究方法 第二至三期的三阴性乳腺癌患者,都是未曾接受过治疗,依照2:1的比例随机分配:免疫化疗组术前接受4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗,随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)加上帕博利珠单抗,或是对照组:4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗,随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)的治疗。乳房肿瘤切除手术后,免疫化疗组的患者接受术后辅助性免疫治疗帕博利珠单抗治疗,至多9个疗程;而对照组给予相同疗程的安慰剂。 KEYNO

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2022112818

手术前使用免疫治疗cemiplimab 增加肝癌手术切除的临床疗效

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因,早期肝癌目前建议治疗方法,主要是针对肝功能良好的患者,进行手术或热消融治疗,但部分肿瘤会在手术后仍会复发,虽然手术切除时通常会达到手术边缘呈现癌细胞阴性,但肝癌复发通常发生在肝脏内,并被认为是起源于切除后残留的微转移疾病或是新发的肿瘤。这种复发模式突显了手术前或术后的治疗对改善肝细胞癌预后的潜在需要。然而,目前对肝细胞癌患者有持久的生存获益的手术前辅助疗法或是术后的辅助疗法仍无标准的作法。 是否可以在手术或热消融治疗之前给予有效的辅助治疗药物,,一直是为临床治疗上的迫切需要。手术前先辅助性地使用免疫治疗可以藉此诱导肝癌的免疫病理反应,并可能降低肝细胞癌术后复发的风险,但如此是否能够真的因此减少复发而2022年于The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上发表了第2期临床试验的研究结果,展示了对于可切除肝癌术,于术前使用免疫治疗cemiplima的耀眼成绩,明显增加肝癌手术切除的临床疗效。 个免疫检查点抑制剂Libtayo(cemiplimab),cemiplimab是一种高亲和力、全人类化的PD-1 免疫检查点抑制剂,已经获得美国FDA核准第一线治疗非小细胞肺癌,于其第三期临床试验中表先出可以显著延长 PD-L1 高度阳性表现(表达水平大于或等于50%)患者的整体存活期。且2021年ESMO大会上,该药针对复发/转移性子宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究的报告结果令人惊艳。2022年初,该研究的结果以全文发表新英格兰医学期刊。此次发表之研究目的在评估术前使用免疫治疗cemiplimab对于可切除肝细胞癌患者的临床疗效为何。 研究的方法 该研究是一项单中心、开放标签、单臂的第二期临床试验,研究收录了可以切除肝细胞癌(第1b、2和3b期)且年龄在18岁或以上的可切除肝细胞癌患者、体能状态良好且肝功能正常。入组的患者术前接受两个疗程的cemiplimab(每3周给予350mg),随后进行手术切除,切除术后继续接受8个疗程的 cemiplimab(每3周给予350mg)。研究的主要终点是病理检查中出现明显肿瘤坏死的比例(定义为切除肿瘤坏死>70%)。次要研究终点包括肝脏肿瘤手术的延迟、总体有反应的患者比例、CD8阳性的T细胞密度变化和治疗相关的不良事件。对于所有接

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2022112816

陈骏逸医师告诉你 回首10年有哪些新药改变了乳腺癌的治疗?

十年之前 我不认识你 你不属于我 我们还是一样 陪在一个陌生人左右 走过渐渐熟悉的街头 十年之后 我们是朋友 这是歌王陈奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌词,相信许多人都可以朗朗上口。 我们经常以十作为一个轮回的数字,因此俗话常说:「十年河东,十年河西。」 以十年作为一个轮回。 十也常作为一个阶段的总结,所以我们常听人说:「十年有成」,就是这个意思。 新创事业已经成立十年了,为了表示祝贺,我们常常套用一句世俗的赞美语:「十年有成。」医学上的新进展,让陈医师带领大家来个10年的回顾,来鉴古知今。乳腺癌这10年来有许多新药物进入临床实务,丰富了乳腺癌的治疗,也带给乳腺癌治疗成绩的大步进展,更让许多乳腺癌患者受惠于这些新的药物。 2021年,美国大约有28.4万个乳腺癌新发个案和近5万个导管原位癌(DCIS)的新发病例,同时,也2021年大约有 4.4万例患者因乳腺癌而死亡。 总括来说,美国FDA在这10年来分别针对乳腺癌核准了30 项新的治疗方案。其中26项是针对晚期乳腺癌,4项适用于早期乳腺癌治疗。而在这30项方案中,23项获得了美国FDA常规的核准,7项获得美国FDA加速核准, 首先是针对荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性乳腺癌部分进行这10年来的回顾,这类分子亚型是最常见的一种乳腺癌亚型,大约占60%~70%。近几年,随着各项荷尔蒙plus 标靶的治疗之临床研究数据陆续的公布,这类患者的治疗模式逐步由单一荷尔蒙治疗转向荷尔蒙plus 标靶的治疗为第一线治疗,也就是CDK4/6抑制剂加上传统荷尔蒙治疗治疗已经成为荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第一线、与第二线治疗新的标准,包括palbociclib、ribociclib与abemaciclib。而PIK3CA标靶药物alpelisib在具备有PIK3CA 基因突变的荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第二线及其以后的治疗,可以改善了此部分的乳腺癌患者的疾病控制时间,也成为第一个被FDA核准用于乳腺癌治疗的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制剂。 2015年,CDK4/6标靶药物palbociclib藉由开创性临床试验PALOMA-1 的研究中,palbociclib合并letrozole相效于letrozole单药而言,CDK4/6标靶药物的

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2022112814

陈骏逸医师谈CIK细胞疗法在癌症的应用

目前台湾特管办法开放的癌症免疫细胞疗法让许多癌友眼花撩乱! 那是因为在人体体内本来就有不同的免疫细胞,这些字体的免疫细胞经过实验室处理后都可以用来活化癌友的免疫系统,诱发自身免疫反应进而杀死癌细胞。 目前临床上使用的免疫细胞疗法,包括NK细胞(自然杀手细胞,Natural killer cells)、CIK细胞激素诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT细胞(Gamma delta T cells)、DC树突细胞(Dendritic cells )、肿瘤内浸润型TIL 细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等不同细胞治疗。 简述CIK细胞治疗 这些免疫细胞都有不同功能,能产生特异性免疫应答的淋巴细胞程度不同,疗效自然不尽相同,碍于篇幅关系,今天陈骏逸医师先来介绍什么是CIK细胞? CIK,就是细胞激素诱导的杀伤细胞,英文全名是cytokine-induced killer cells,是一种新型的免疫活性细胞。CIK 细胞增殖能力强,细胞毒杀作用强。CIK细胞对肿瘤细胞的辨别能力很强,可以精确攻击癌细胞,但不会伤及正常的细胞,并且较能改善免疫系统、提高免疫力,尤其对手术后或放化疗后患者效果显著,能够消除残留微小的转移病灶,提高机体免疫力,防止癌细胞扩散和复发,因此,CIK 细胞被认为是新一代的免疫治疗的方案之一。 免疫系统中NK细胞(自然杀手细胞)是人体对抗癌细胞的第一道防线,NK细胞表面分子具备有 CD3-/CD56+的特征,NK细胞大约占人体所有淋巴细胞的10%,研究发现,很多癌症病人体内的NK呈现细胞数量不足且功能下降现象。 NK细胞与淋巴T细胞不同,不需要经过一段时间的免疫刺激,毒杀也不受主要组织兼容性复合体(major histocompatibility antigens, MHC)的限制,即可以借着分泌穿孔素来造成癌细胞细胞膜的破洞,导致癌细胞发生溶解而出现细胞凋亡。 由于CIK细胞除了含有NK细胞外,还多了一种会同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白的NKT 细胞,因此一般认为CIK细胞会比单纯的NK细胞具有更强大的抗癌活性和比较广效性的毒杀癌细胞的能力,也能释放大量炎症反应因子,启动免疫反应直接抑制肿瘤细胞的生长,并调节其它抗癌免疫细胞间接

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2022112802

DC-CIK免疫细胞治疗可否加强化疗疗效?以晚期非小细胞肺癌的研究为例

一项于2022年发表于American Journal of Translational Research(美国转化研究杂志)期刊上的研究,该研究之目的在于评估以化疗搭配树突细胞-细胞激素诱导的杀手细胞(DC-CIK)为基础的免疫细胞治疗,治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效及其对血清CA199、 MMP-9(基质金属蛋白酶 9) 、TIMP-1 (和金属蛋白酶组织抑制剂)水平的影响。 MMP-9的主要功能是降解和重塑细胞外基质(extracellular matris)的动态平衡。 哺乳类动物MMP-9mRNA的同源性约为80%。MMP-9在肿瘤的侵袭和转移中起着重要作用。一项研究发现在非小细胞肺癌中肿瘤组织之MMP-9的表达可能是非小细胞肺癌患者死亡率和总生存的重要预后因素。而TIMP-1表达与非小细胞肺癌的转移和预后有密切的关系,总之,MMP-9及TIMP-1在肺癌侵袭转移机制中占有重要的作用。 该研究收集了60例中晚期非小细胞肺癌的患者,以随机双盲法分组,其中对照组接受常规化疗方案,而实验组则接受DC-CIK免疫治疗加常规的化疗方案。 实验组接受DC-CIK免疫的治疗。于化疗前1天,采集空腹时候的周边血液100 mL,离心10 分钟(2000 r/min,r=8 cm)。将分离的淋巴细胞离心20分钟。吸出白色膜层,取得单核细胞,离心8 分钟,洗涤2次,计算其数目。将细胞浓度调整为 2 00万个细胞/mL,并接种到 6 孔板中 2 小时。舍弃培养基得上清液,并使用介白素4 (IL-4)及树突细胞的完全培养基,培养细胞。第5天,加入肿瘤特异性抗原后继续孵育。 于第6天,使用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导树突细胞成熟。在第 7-8 天,收取树突细胞。于获得单核细胞后,加入1000 U/mL注射用基因重组人类干扰素1 mL( 300万国际单位),调整细胞浓度至2 00万个细胞/mL,然后进行孵化。于治疗第2天,加入50 ng/mL CD3的单株抗体和浓度为1000 U/mL的基因重组人类介白素2(IL-2),根据细胞生长速度补充10-14天的IL-2和培养基。 免疫细胞治疗DC-CIK的输注期间应该避免进行化疗。 DC-CIK治疗一个疗程包括3次树突细胞回输和5次CIK输注,每位患者至少完成2个疗程。每个细胞治疗疗程是连续 4 天且每天进行两次的回输, DC 搭配CI

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乳腺癌女性应该如何保护自我的生殖系统功能?

乳腺癌为我国妇女发生率第1位之癌症,乳腺癌发病率逐年递增,约为每十万名妇女188-194人。 依据卫生福利部死因统计及国民健康署癌症登记数据显示,女性乳腺癌标准化发生率及死亡率分别为69.1及12.0(每十万人口),每年有逾万位妇女罹患乳腺癌,逾2,000名妇女死于乳腺癌,相当于每天约31位妇女被诊断罹患乳腺癌、6位妇女因乳腺癌而失去宝贵性命。 欧美国家约有25%的乳腺癌女性患者为停经前,约7%的乳腺癌发生在40岁以下。在我国发病高峰约在45-69岁之间,较欧美国家提早了10~15年,且大约有60%的患者在诊断乳腺癌时处于停经前状态。 有相当一部分乳腺癌女性仍然有生育的需求与期许,对于这部分患者,应该特别关注乳腺癌治疗对生殖系统的毒性,乳腺癌医疗团队也应该最大限度满足其生育需求。 乳腺癌化疗方案存在有高度的生殖系统毒性 为了达到较长的生存期,大多数年轻乳腺癌患者会以细胞杀毒性化疗药物为基础的方案作为重要治疗手段。然而在女性生殖系统当中,卵巢对于化疗药物最敏感,完整的化疗疗程会造成卵巢功能不同程度的损害,导致数年轻乳腺癌患者出现卵巢早衰。 化疗药物之所以会损害卵巢的功能,是因为化疗会影响卵泡的生长和成熟的过程,使得卵巢内的各级卵泡数目均因此减少,其中以初级和次级卵泡的数量减少尤为明显,甚至出现无卵泡的卵巢,所以化疗药物可以显著降低卵巢的卵泡储备功能。此外,卵巢间质也会因化疗而出现不同程度的纤维化和坏死,对卵巢造成不可逆转的损伤。

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3 期临床试验证实 高复发风险且无糖尿病乳腺癌术后加用降血糖药辅助 无效

Metformin(二甲双胍)是一种常用于治疗第 2 型糖尿病的双胍类药物,本药品可抑制糖类的新生作用与吸收,并增加外围组织对糖类的利用,以达控制血糖之目的。 Metformin是使用普遍的双胍类降血糖药,常用的商品名例如:库鲁化、泌乐宽、利糖平、顾糖维…等。Metformin藉由降低肝脏制造葡萄糖的量、减少肠道吸收葡萄糖、以及增加人体对糖分的利用,来达到降血糖的作用。因为此药较不会造成低血糖的副作用,所以常被当作糖尿病治疗的第一线药物,较常见的不良反应包括腹泻、胀气等。值得注意的是,metformin主要经由肾脏代谢,因此使用此药品前及用药期间,定期检查肾功能非常重要。 过去在观察性和临床前的研究中发现其可能对多种乳腺癌亚型具有潜在的帮助治疗之作用。 MA.32 是一项随机、安慰剂对照、双盲性的第3 期临床试验,该研究在加拿大、瑞士、美国和英国进行,于2010 年 8 月和 2013 年 3 月收录了 3649 名接受标准治疗的高复发风险之非转移性乳腺癌患者,该研究追踪到 2020 年 10 月。 该研究患者被随机分组(根据乳腺癌荷尔蒙受体{ER/PgR}阳性或阴性状态;体质量BMI指数≤30 或 >30;人类表皮生长因子受体 2 [HER2] 阳性或阴性状态;与有无化疗进行分层),实验组每天两次口服二甲双胍 850 毫克(共计1824人),而对照组则是每天口服安慰剂两次(共计1825人),持续 5 年。

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