台湾健康新闻 (简)

2022120524 1

对抗RAS基因突变的转移性结直肠癌 WEE1靶向药物Adavosertib 会是好的中继投手吗?

中继投手系指于赛事中不是第一位上场的投手,也不是最后一位上场的投手。在正常情况下,中继投手多于第五局至第七局出场,接替先发投手登板投球。好的中继投手,不只要无失分,更重要的是不要被逆转,甚至可以赢得更多个出局数。 在RAS突变的转移性结直肠癌的世界,原本的治疗方式就相当有限,第一线的靶向药物目前只有bevacizumab,所以RAS突变的转移性结直肠癌患者第一线的治疗,也就是先发投手大多是给予化疗合并或不合并靶向药bevacizumab。当第一线治疗让病情有些起色,肿瘤控制情况不错的时候,往往病人体能有些受损,或是无法继续耐受化疗,想要暂时休兵,过去就有许多策略安排在这个先发治疗之后,但是病情仍属乐观之际,可能采用积极监控而不给予治疗药物的策略、或是改采口服化疗、或是改用单用靶向等等之维持性治疗,作为中继投手。然而,对于RAS突变的转移性结直肠癌,本身的基因变异,造成预后本来就不佳,所以是否有更好的中继维持性,就变成对RAS突变的转移性结直肠癌而言,有迫切的需要。 看官们请瞧瞧是否有新招式,可以应付呢? 首先,癌细胞增生是需要借助细胞周期的启动。而细胞周期又叫做细胞增殖期,是细胞从一次分裂开始到下一次分裂完成结束所经历的完全过程。 细胞周期主要任务就是将遗传物质DNA的复制合成,然后进入分裂期后完成细胞的增殖,就完成了一个细胞周期。然而根据细胞增殖周期的不同生化特点,又将其分为四个连续的时期。分别是G1期(DNA合成的前期),S期(DNA合成期),G2(DNA合成的后期),M期(有丝分裂期)。 而细胞周期的进展:G1期→S期→G2期→M期。 G1期:进行细胞生长,S 期:进行DNA的复制,使DNA成为相同的两份,至于G2期则是用来制造蛋白质,准备细胞分裂的所需物质,而M期就是有丝分裂期,为进行染色体分离和细胞质分裂的阶段,使一个细胞增殖成两个细胞,且每个细胞都有完整的一份DNA。 有一个特殊的Wee1激酶,主要的任务是参与细胞周期的G2进入M期当中的检查点工作,并切担任DNA损伤修复过程的关键激酶。

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2022120514 1

c-Met过表达非小细胞肺癌的新颖治疗选项- Telisotuzumab vedotin抗体药物复合体

自从辉瑞在2000年推出第一个生物标靶ADC (抗体药物复合体antibody drug conjugate) 抗癌药物Mylotarg后,该类型药物这几年逐渐成为癌症治疗的”新武器”。2022年1月4日,又有新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin(Teliso-V),得到美国FDA授予突破性疗法的认定(BTD)。艾伯维(AbbVie)药厂所开发的Telisotuzumab vedotin成为生物标靶ADC新的生力军,目前这款新的生物标靶ADC目前核准治疗转移性表皮生长因子受体(EGFR)野生型的非鳞状之非小细胞肺癌且有c-Met的过表达的患者,用于在铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病恶化的晚期非小细胞肺癌患者。 据世界卫生组织(WHO)的统计,肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新发的肺癌病例超过200万,死于肺癌者大约有180万。 新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶点是c-Met,并且连接了微管蛋白抑制剂MMAE作为这个ADC内具有细胞毒杀性的有效弹头内的炸药(payload)」。而c-Met是一种出现在包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤中会过度表达的受体酪氨酸激酶。目前,尚无获准可以用于治疗c-Met过度表达的非小细胞肺癌患者的抗癌疗法。 此次这个新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin之所以获得美国FDA授予突破性疗法的认定,主要是来自一项第2期临床试验的结果。该试验目的在探讨在EGFR野生型且c-Met过度表达的非鳞状非小细胞肺癌患者,其第二线或三线治疗的背景下,接受Telisotuzumab vedotin单药治疗的的疗效。主要试验的研究终点是探讨在≥12周的追踪下,根据中心审评的患者总体治疗缓解率(ORR)。 公告的中期分析结果表明,在非小细胞肺癌患者中,c-Met高度表达组使用Telisotuzumab vedotin治疗的总体缓解率为53.8%,c-Met表达如果是水平中等程度组的Telisotuzumab vedotin总体缓解率则为25.0%。

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2022120506 1

BRAF V600E基因突变的结直肠癌 使用BRAF靶向药物产生耐药性案例之处置

2018 年时候,一名 30 岁的男性因左侧结肠肿瘤阻塞和广泛的腹膜癌病就诊。   进行姑息性肠肿瘤切除,确诊为乙状结肠的肠粘液性腺癌,pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。对原发性肠道肿瘤组织进行的肿瘤的基因检测分析,使用FoundationOne CDx平台来确定:属于微卫星稳定性、每兆碱基有 8 个突变 (muts/Mb) 的肿瘤突变负荷 (TMB)、BRAF V600E(变异等位基因频率 [VAF]:16%)、TP53 R282W (VAF:21%),以及低水平的 GATA6 扩增(拷贝数变异 (CNV 7));   根据患者当前为BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌,开始进行第一线化疗使用 FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸、oxaliplatin和irinotecan)。由于肠系膜上有静脉血栓形成,未给予bevacizumab(抗血管新生靶向药物)。且因为肠梗阻、肠炎和全身发炎反应的症状而需要减低化疗剂量。   在一线化疗期间,肿瘤指数CA19-9 水平从最初的 261 飙升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四个疗程后进行计算机断层扫描,证实疾病恶有化,转移性新发的播散性肝转移和进行性的腹膜癌病。   第二线治疗方案改为cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三靶向药物组合,类似于 III 期试验BEACON的处方。治疗后,肿瘤相关症状出现短暂的缓解和整体体能状态改善。治疗相关的副作用包括 2 级皮肤毒性、2 级腹泻、1 级发烧和 2 级贫血。治疗六周后,CA 19-9 水平降至有史以来最低点- 411 kU/L。二线治疗 8 周后进行的计算机断层扫描,证实治疗反应有变好也有变坏。计算机断层扫描仅 2 周后,CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L,计算机断层扫描检查显示播散性癌病,且较2周前更为恶化。   于是从肝脏病变处取了新鲜的肿瘤组织切片,并将治疗改为第三线方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生靶向药物。FoundationOne CDx基因检测分析显示 TMB 为 8 muts/Mb,BRAF V600E(VAF:42%,原来是21%)和 TP53 R282W(VAF:38%),以及 MET 基因呈现高度的扩增(拷贝数变异 31)(,且免疫组织化

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2022113012

抗血管新生与EGFR双靶向药物用于非小细胞肺癌成效如何??

在FLAURA研究中,与第一代EGFR靶向药物-gefitinib与erlotinib相比,第三代EGFR靶向药物-泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 的治疗更能得到了更好的疾病控制时间和总生存期。因此,泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 被作为晚期EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。然而,泰格莎Tagrisso®治疗失败后疾病恶化之时,目前还没有标准的治疗方案,患者通常接受细胞毒性化疗和免疫治疗,但效果不是太好。 EGFR靶向药物联合其他药物的治疗是改善这些患者预后的有吸引力的选择。其中当以EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗注射剂(Bevacizumab) 最具有希望, Bevacizumab是一种抗血管生成的单株抗体,靶向血管内皮生长因子(VEGF)信号通路,可抑制肿瘤血管生成,通过血管正常化改善EGFR 靶向药物的传送,并且可以减轻免疫抑制,并通过效应免疫细胞促进有效的肿瘤浸润。 EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的第一项的第三期研究是BeTa试验,比较了第一代EGFR靶向药物erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib 单药,在治疗非小细胞肺癌患(未按EGFR突变状态分层)中的疗效,虽然两组之间的总生存期没有显著差异,但次族群分析表明,联合治疗为EGFR突变的非小细胞肺癌患者提供了延长总生存期的益处。且erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗组的疾病控制时间,明显长于erlotinib单一药物组。疾病控制时间分别是17.1个月与 9.7个月。 而JO25567研究是一项随机、多中心的2期临床试验,收录了154名日本晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者,同样也是比较了erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib单一药物分别作为第一线治疗时的疗效。与erlotinib单一药物治疗相比,加上抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗可以显著延长疾病控制时间从9.7个月至16.0个月,降低疾病恶化风险46% 。而NEJ026研究则是一项随机、多中心的3期临床试验,目的在探讨erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的治疗相对于erlotinib单一药物的治疗在疗效上的获益。截止至2017年9月21日的中期分析结果显示,加上抗血

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2022113010

免疫治疗帕博利珠单抗为子宫癌特殊族群打开了一扇窗

子宫癌是全球女性第二大常见妇科恶性肿瘤。 子宫是一个呈梨状的器官,位在女性的骨盆腔内。子宫下段比较窄的地方叫子宫颈,而子宫的上段有输卵管与卵巢。子宫璧是由三层组织所构成,最内层的称子宫内膜,在中间的是平滑肌肉层,最外层则叫浆膜层。 当女性到了生育年龄,她的子宫内膜每个月就会增厚一次以备让胚胎着床。如果没有怀孕,增厚的子宫内膜就会剥落,就会形成月经。 子宫癌就是从子宫最内层的子宫内膜所长出来的恶性肿瘤。当子宫癌不断的蔓延,它会先侵犯外围的器官,最后会沿着血流或淋巴管跑到身体其他地方如肺脏、肝脏、及骨骼。子宫癌一旦转移到远程,就称为转移性子宫癌。这类患者的第一线治疗是使用药物型全身性的治疗,一般是以含铂类为基础的化疗为主要治疗模式,但当第一线治疗失败,目前可以提供的后续治疗其实选择是非常有限的,导致这类晚期患者的5年存活率仅有约17%左右。 微卫星(microsatellite,MS)指的是存于整个基因组中的短重复序列。微卫星的不稳定性(microsatellite instability,MSI),是因为在细胞分裂过程中,细胞在修复错误的DNA序列方面存在有功能缺陷,导致微卫星体重复序列的特征性变化。 也就是说微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是在 DNA 复制时插入或缺失突变所引起的微卫星序列长度改变的现象,常因为错配修复功能的缺陷(mismatch repair deficiency, MMR-d)所引起。许多临床研究证实,MSI 与大肠癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌等癌症进展有关。MSI 表现高的恶性肿瘤有较佳的 PD-1 免疫疗法反应,优于 MSI 表现低的肿瘤。 子宫癌中微卫星高度不稳定(MSI-H) 或是错配修复缺陷(dMMR)的发生率较高,大约有25%~31%,目前已经明确,肿瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治疗高度受惠族群。

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2022112908

口服Relugolix抗激素药物 晚期前列腺癌治疗的新选择

许多前列腺癌患者在初次确诊时就已经出现远程转移,抗荷尔蒙药物(也称为雄性素剥夺治疗,ADT)则是对于雄性素依赖型之前列腺癌的疗效明确的治疗。 Relugolix (商品名Relumina)是一种口服新型的非胜肽类之活性促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的拮抗剂药物。 促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的激动剂(如Leuprorelin Acetate)是目前台湾前列腺癌患者用于雄性素剥夺治疗时候的标准药物,但该药存在着初期会造成睾固酮激增和疗效延迟的问题。而口服新型促性腺激素释放荷尔蒙之拮抗剂relugolix,与Leuprorelin Acetate相比的疗效和安全性目前尚不明确。 2020年06月份《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了HERO研究,该研究在探讨Relugolix与Leuprorelin Acetate用于治疗晚期前列腺癌的对比,该研究是一项多中心、开放标签、随机、对照性的第三期临床试验。 长效型注射剂型之促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的激动剂用于治疗晚期前列腺癌时,通常用来去除体内雄性素,以达到化学去势目的。应用该类激动剂初期会引起睾固酮分泌激增,可能导致骨头疼痛、尿路梗阻或脊髓压迫等临床症状,应用数周后也会引起黄体生成素-性腺分泌轴的脱敏和作用下调,从而造成抑制睾固酮水平的效应发生延迟。

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2022112906

科学数据证实 木本类坚果有助减少消化系统罹癌风险

坚果是一种以果仁为食用部分的食材,因其外覆木质或革质硬壳,故称坚果。 按照其植物学来源的不同,又可以分为木本坚果和草本坚果两类。木本坚果包括:核桃、榛子、杏仁、松子、腰果、银杏、栗子。而草本坚果包括:花生、葵瓜子、南瓜子、莲子等。 从营养学的角度上来看,草本与木本坚果有很多的共通点:都富含油脂、不饱和脂肪酸高、含有多种矿物质和维生素。 近几十年,许多流行病学研究都分析了摄取坚果与不同癌症风险之间的关系, 2020年,研究人员更就最新的相关文献,进行了一项荟萃分析,纳入了33项符合分析条件的研究,共分析了50879例癌症病例,评估坚果与癌症风险之间的关系。该研究成果发表在癌症领域权威医学期刊Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.。

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2022112902 1

三阴性乳腺癌好可怕! 该用细胞疗法吗? 看看最新的科学研究怎么说?

三阴性乳腺癌是一种雌激素受体、黄体素受体和人类表皮生长因子第2型受体的表达皆呈现缺失的乳腺癌,占所有型态乳腺癌的15-20%。 三阴性乳腺癌的临床特点是发病年龄较年轻、病理分化差、侵袭性强、复发率与转移率和死亡率较高。因此,对于身体状况许可的晚期三阴性乳腺癌患者,是需要进行联合多药性的化疗,以控制肿瘤。但化疗后病情得到控制的患者,一旦停用药物,病情可能会容易迅速恶化,因此使用维持性的治疗非常重要。 乳腺癌维持性的治疗常用的是节拍式化疗的模式,那是一种毒性相对低、化疗药物剂量低,以持续高频给药及无明显间隔期的治疗方法,机制上是藉由抗肿瘤血管生成、免疫调节、诱导肿瘤细胞休眠等作用,来控制肿瘤,达到延长患者生存时间的目的。而且由于节拍化疗具有耐受性良好、无累积毒性的特点,在一定程度上很适合作为复发或转移性三阴乳腺癌的维持性治疗的选择之一。 而细胞激素诱导的杀手细胞,简称CIK,是一类新型高效率的胜任细胞(competent cell),具有T淋巴细胞杀伤肿瘤的活性和自然杀手细胞的非限制性主要组织兼容性复合物(MHC)方式的破坏肿瘤作用。同时,CIK可以改善机体免疫功能,提高患者生活质量,目前成为恶性肿瘤过继性免疫细胞治疗的重要方法之一。 一项于2021年发表在Journal of BUON 期刊的研究,就是在探讨使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK(DC-CIK)细胞的免疫治疗模式,用于治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性,希望为此类患者提供选择免疫细胞联合标准化学治疗方案的实证依据。 . 该研究收录了110例复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据,进行回顾性的分析。其中55例使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK(DC-CIK)细胞的免疫治疗模式做为维持治疗(以下简称为DC-CIK组),另位55例只接受单纯节拍化疗做为维持治疗(以下简称为对照组)。 该研究结果指出:

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2022112831

靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之一:调节癌细胞的新陈代谢

使用靶向药物CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞,会导致胰腺癌细胞的新陈代谢作用重新规划,反而导致细胞中粒腺体的数目和溶酶体数目的增加,且因此活化mTOR讯号传递路径,以及增加氧化磷酸化的速度。所以当抑制CDK4/6的活性可能会导致肿瘤细胞中溶酶体的数目增加,而此溶酶体数目的增加会让某些CDK4/6抑制剂产生抗药性,如此之作用可能会降低靶向药物CDK4/6抑制剂的临床疗效。所以如果将CDK4/6抑制剂与另一种靶向药物mTOR抑制剂联和使用,可能会抑制胰腺癌细胞的增生。 而细胞周期蛋白D3和CDK6会促进细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的产生,如此之作用会中和活性氧分子(ROS)。所以当用CDK4/6抑制剂治疗细胞周期蛋白D3和CDK6高度表达的癌症,例如:白血病,可能因此会导致细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的耗费,进而提高细胞内的ROS水平,而让此类癌细胞产生凋亡的现象。 CDK4/6与代谢和癌症的另一个关系,是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上观察到细胞周期蛋白D1表达水平会有提高的。使用抗糖尿病药物metformin可以降低肝脏细胞的周期蛋白D1水平,进而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝细胞癌发病率,所以也让科学家思考合并使用糖尿病药物和CDK4/6抑制剂,或许可能可以治疗肥胖患者肝癌的可能性。  

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2022112902

靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应

CDK4/6抑制剂可以透过对癌细胞的直接作用,以及对肿瘤免疫微环境的影响来调节身体的抗肿瘤免疫反应。 在乳癌研究中,CDK4/6抑制剂的abemaciclib能够活化癌细胞的内源性逆转录病毒组件,进而刺激干扰素的生产,并有助于提高肿瘤抗原的呈递现象。因此,CDK4/6抑制剂通可以获得免疫反应,帮助身体对抗癌症。另外,抑制CDK4/6的活性,会进而阻碍CD4阳性FOXP3阳性调节性T细胞(Treg)的增殖,对身体免疫系统产生影响。一般来说,Tregs通常会表现出抑制抗肿瘤的免疫反应。反而CD8阳性的细胞毒杀性T细胞受到CDK4/6抑制剂的影响比较小,有研究指出,abemaciclib可以降低肿瘤内Treg与 CD8阳性的细胞毒杀性细胞的比率,从而促进CD8阳性的细胞毒杀性去破坏癌细胞。再者,CDK4/6抑制剂经由抑制CDK4/6的活性后,藉由抑制NFAT媒介的讯号通路去活化作用型的T细胞,进而促进作用型的T细胞对浸润于肿瘤内,并且导致肿瘤细胞PD-L1蛋白的表达上调,营造有利于PD-1/PD-L1免疫药物发挥抗癌作用的有利环境。 另外有学者尝试在三阴性乳癌使用CDK4/6抑制剂并用靶向药物PI3K抑制剂,如此能够上调癌细胞中的免疫相关讯号通路,包括活化抗原呈递相关的蛋白,从而提高肿瘤的免疫抗原性。 其实靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应,主要是CDK4/6抑制剂可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。所以目前已经有临床试验在研究这个区块,已经有多款的CDK4/6抑制剂目前在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用,探讨其治疗不同类型的癌症之可能性。

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