台湾健保报你知 (简)

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回顾CIK细胞治疗的30年:谈谈关键突破与未来的展望

什么是细胞激素活化杀手细胞(Cytokine-induced Killer Cell, CIK)的细胞疗法? CIK是一种特殊的免疫细胞群,主要由T细胞、NK-T细胞(自然杀手T细胞,Natural killer T cells)和自然杀手细胞(NK细胞)的不同细胞族群所组合而成,安全性高、对MHC(主要组织兼容性复合体)分子并无限制性,且CIK细胞具有抗肿瘤活性,能够改善免疫系统、提高免疫力,尤其对癌症手术后或放化疗后患者效果显著,能够消除残留微小的转移病灶,防止癌细胞扩散和复发。临床研究证实CIK细胞应用于与癌症药物合并治疗下,更具有疗效。   CIK细胞的制程 透过分离出来的免疫细胞,在体外加入数种细胞激素使其分化成CIK,进行14-21天培养放大,制作出CIK细胞疗的制剂。尔后将CIK回输至癌症病人体内,与肿瘤细胞接触后,将肿瘤细胞破坏杀死。   根据2021年发表于实验与临床癌症研究医学杂志上的一篇” 回顾CIK细胞治疗的30年”, 回顾了大量关于细胞激素活化杀手细胞疗法的临床试验的最新证据,细胞激素活化杀手细胞(CIK)应该以与当前标准癌症治疗采取互补的方式(而不是竞争),互相结合,优化抗癌症的关键。   癌症免疫疗法已成为癌症疗法的主流之一,并且已经彻底改变了癌症的治疗方式。 事实上,使用免疫疗法的合并治疗已经证明在延长存活和减少副作用方面更有利。 在癌症免疫疗法的范围内,细胞激素活化杀手细胞(CIK)的细胞疗法占有特殊的地位。

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MSS/pMMR 转移性结直肠癌的免疫治疗 迄今重要的进展整理

中文所称的微卫星稳定者(MSS)与错配修复功能完整(pMMR)之转移性结直肠癌,过去认为是癌症免疫治疗的禁区。   人类错配修复基因(MMR基因)经过转录翻译后,可以制造出相应的错配修复蛋白,如果任一MMR蛋白表达缺失,会进而造成细胞的错配修复功能缺陷,则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能,而造成堆积,终究导致微卫星状态不稳定(MSI)的发生,约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。   MSI分为高度不稳定(MSI-H)、低度不稳定(MSI-L)和稳定(MS-S);而MMR分为错配修复功能缺陷(dMMR)和错配修复功能完整(pMMR)。dMMR等同于微卫星高度不稳定(MSI-H)。pMMR则等同于微卫星低度不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)。   近年来,免疫检查点抑制剂已经逐渐成为治疗许多转移性癌症患者的重要选择,并显示出良好的疗效,尤其是在微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)特殊癌症患者,可以作为治疗MSI-H/dMMR的实体癌症的第二线或第二线以后的治疗。而美国FDA已经核准癌症免疫治疗中的PD-1免疫检查点抑制剂中的 pembrolizumab可以作为治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的一线以及第二线或第二线以后的治疗。   然而,MSI-H/dMMR在转移性结直肠癌患者中的占比,大约只有5%;而大多数转移性结直肠癌患者都属于微卫星稳定型(MSS)或是pMMR,其对于单一的免疫检查点抑制剂药物之治疗反应很不好。这主要是归因于这一类型的转移性结直肠癌患者先天上就有原发性免疫检查点抑制剂治疗的抗药机制,包括有其体内CD8+ T细胞对免疫原性的识别性较低、抗原呈递机制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本来就是过度表达,以及肿瘤微环境中有明显的免疫抑制作用等。   MSS或是pMMR型的转移性结直肠癌患者,通常被归类为对免疫治疗反应冷淡的“冷肿瘤”,目前针对这一类型的转移性结直肠癌患者主要会采用“联合治疗的策略”,来提高现有的免疫检查点抑制剂药物在这一类型的转移性结直肠癌患者患者中的疗效。希望能够藉由“联合治疗的策略”将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗反应热烈的“热肿瘤”,或是透过过鉴别出这一类型的转移性结直肠癌患者中的”天选之人”,具备有对于免疫疗法获益的潜在分子生物标记物,而能够藉此提高免疫治疗的效果。   要如何将“免疫冷

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世界级专家建议 如何进行循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测

欧洲肿瘤医学学会(英文缩写是ESMO,是欧洲一个研究肿瘤学有关的专业组织。欧洲肿瘤医学学会成立于1975年,截至2021年,该组织会员来自全球150多个国家的25000多名肿瘤学专业研究人员。 2022年7月6日,《肿瘤学年鉴/Annals of Oncology》医学期刊上欧洲肿瘤医学学会的精准医学工作小组发表了关于癌症患者使用循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测的新建议,精准医学工作小组的专家强调了在检测前、阅读报告然后将研究结果转化为临床处时需要考虑的主要问题和重要的建议,并支持ctDNA可以作为晚期癌症患者基因分型和治疗选择操考的标准。此外,在新的建议当中,还就循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测在未来的其他可能应用的场景提供了一些见解,例如癌症筛检,微量残存疾病(minimal residual disease简称MRD)的评估与监测和用于治疗反应的早期评估,但这些见解仍然缺乏实用性的证据。 液态切片(液体活检)是一个广泛性的概念,包括对于ctDNA、CTC(也就是循环肿瘤细胞)与外泌体等,其中以ctDNA的临床应用最为广泛,这主要归因于其具有微小的创伤性,且具有随时间推移可以重复取样的特色。ctDNA的释放被认为与肿瘤生长之间成正比,生长最快速的癌细胞分支会比较容易在血浆中脱落出的DNA量也最多。目前有多种检测、提取和量化ctDNA的技术和模式可供使用,深入了解实验室开发或商业化ctDNA检测分析的临床有效性及实用性,对于解决特定的临床问题是至关重要的。 ctDNA是肿瘤细胞死亡、凋亡或坏死后释放到血液循换中的癌细胞DNA,是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大约是在166bp,而ctDNA的片段则较短,大约为143~145bp左右。其次,血浆ctDNA的半衰期较短(通常小于2个小时),主要是由肝脏和肾脏清除代谢。 ctDNA目前具有多种潜在的临床应用,包括癌症筛检、早期疾病表征、局部治疗(例如手术切除肿瘤)后MRD检测和癌症复发的分子医学上监测;晚期癌症则可以依据其基因分型给予相应的治疗、癌症治疗效果的更早期评估、癌症治疗反应监测和癌症治疗抗药机制的识别。 尽管理论上ctDNA的基因检测,应该可以比传统的肿瘤组织的基因检测提供更多关于肿瘤空间和时间异质性的重要信息,但在常规临床实务上的使用需要仔细注意分析前的检体处理和选择合适的检测技术

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美国FDA核准Lonsurf(朗斯弗)搭配贝伐珠单抗可用于治疗转移性结直肠癌

美国FDA于2023年核准Trifluridine/tipiracil(朗斯弗,Lonsurf) 搭配bevacizumab (贝伐珠单抗, Avastin/癌思停、台湾生物相似药: Zirabev/力癌停、Alymsys/艾麦思、Onbevzi/安备咨),可以用于治疗成人晚期或转移性结直肠癌患者。这些患者过去曾经接受含有5-Fu(氟嘧啶类)、oxaliplatin(奥沙利铂)和Irinotecan(伊立替康)的化疗,抗VEGF的靶向治疗,以及抗EGFR的靶向治疗(若患者的RAS为野生型)。     2020年,预估全球有超过190万人诊断患有结直肠癌,并有93.5万人死于结直肠癌。所有癌症患者中,预估约每十位癌症患者就有一位因为结直肠癌而死亡。晚期结直肠癌的预后不良,五年生存率只有15%。  

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朗斯弗治疗转移性结直肠癌 加上抗血管新生的靶向药物疗效会更好

Trifluridine/tipiracil (TAS-102,Lonsurf、朗斯弗)是由胸腺嘧啶基底的核苷类似物trifluridine,及thymidine phosphorylase 抑制剂tipiracil,以莫耳数比1:0.5 (重量比为1:0.471)所组成。内含的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase代谢而增加 trifluridine 的暴露。 Trifluridine是胸腺嘧啶基底的核苷类似物,进入癌细胞后会直接嵌入DNA并干扰 DNA 合成及抑制癌细胞增生;tipiracil为thymidine phosphorylase 抑制剂,可以抑制 trifluridine被代谢而增加癌细胞对trifluridine的暴露。。基础实验证实 Trifluridine/tipiracil 对小鼠身上的 KRAS 野生型及突变型人类结直肠肿瘤移植具抗肿瘤活性。 朗斯弗目前核准可以使用于治疗先前曾接受下列疗法的转移性结直肠癌之成人病人,包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin及 irinotecan 为基础的化疗,和抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)疗法;若 RAS 为野生型(wild type),则需接受过抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)疗法。 另外朗斯弗目前核准也可以使用于治疗先前曾接受两种(含)以上治疗(包括含 fluoropyrimidine—、platinum—、taxane—或irinotecan 为基础的化学疗法,以及 HER2/neu 靶向治疗[如果适合])的转移性胃腺癌或胃食道接合处腺癌病人。

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三阴性乳腺癌癌友面对即将出现的第一个健保给付靶向药物 妳应该知道的事??

文: 陳駿逸醫師 三阴性乳腺癌癌友面对即将出现的第一个健保给付靶向药物 妳应该知道的事?? 据可靠消息指出,一个值得三阴性乳腺癌癌友强烈关注的医药讯息,台湾健保即将于近日内可能会健保给付第一个可用于三阴性乳腺癌的靶向药物。 众所周知,乳腺癌是一个高度异质的疾病,目前HER-2阳性乳腺癌、荷尔蒙受体阳性乳腺癌目前健保已经给付了超级神药级的” HER-2靶向药物”(例如:trastuzumab、pertuzumab、lapatinib),以及CD4/6靶向药物”(例如:palbociclib、ribociclib)与TOR靶向药物”(例如:everolimus)。 有鉴于此,过去三阴性乳腺癌癌友一直有同病但不同命的感觉,为何都是乳腺癌,他们always都只有化疗药物的治疗选项,了不起近年来有免疫检查点抑制剂药物的新选项,但这只有部分人士适合使用,最重要所费不赀且健保无给付,最重要的是目前免疫检查点抑制剂药必须搭配不太令人”心旷神怡”的化疗。反观荷尔蒙受体阳性的转移性乳腺癌,只要是停经后、HER-2受体阴性、且ER表达大于30%者,就可以第一线健保就给付妳使用高效能微小毒性的口服CD4/6靶向药物”(例如:palbociclib、ribociclib),更有意思的是如果药效持续者,健保还给付妳2年的”免化疗”的治疗。走笔至此,积极抗癌的三阴性乳腺癌的资深癌友癌友会强烈抗议, 对于三阴性乳腺癌的治疗历程中,似乎就是一连串的毒杀性化疗穿插其中,无从其他”免化疗”的治疗选择,不仅疗程痛苦,更令人扼腕的是,最后的三阴性乳腺癌之整体寿命都不是太理想,在第四期者平均很少超过2年。 如果信息属实,三阴性乳腺癌癌友的命云应该可以有些改变,而且在部分合乎健保规定的癌友,我们的健保可能会给付三阴性乳腺癌可以使用的靶向药物,那就是PARP抑制剂-olaparib(药物仿单信息请至http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=283&id=3790 这个台湾三阴性乳腺癌癌友引领企盼许久的PARP靶向药物,其实早在2018年1月12日,美国FDA就核准使用于特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌,这是第一个官方核准使用于特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌的治疗药物,此后还有 talazoparib 也被官方核准使用于特定遗传基因BRCA

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HER2 低表达乳腺癌治疗新趋势: HER2靶向与免疫治疗合体

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 Durvalumab(商品名Imfinzi,中文商品名英飞凡,抑癌宁)联合抗HER2药物治疗 HER2 低表达乳腺癌的有效性,或为HER2 低表达乳腺癌的科研和临床实践带来新启发。 治疗HER2低表达乳腺癌的临床挑战,目前是缺乏可以作用的药物目标。然而,免疫检查点抑制剂的出现使免疫治疗,目前已经成为乳腺癌的新兴治疗方式。

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关于乳腺原位癌 病友应该知道的事—Part 1

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 关于乳腺原位癌 病友应该知道的事—Part 1 乳腺(导管)原位癌(以下简称DCIS,分期为Tis、N0、M0) 自从引入和增加使用筛查用的乳房 X 光线摄影术以来,诊断为DCIS是有所增加。根据美国癌症协会的数据,到 2022 年,美国将诊断出超过 50,000 例女性DCIS的病例。 DCIS 的检查 推荐DCIS 的检查和分期包括病史和理学检查;双侧诊断性乳房摄影;病理学审查;确定肿瘤的雌激素受体 (ER) 状态;和 MRI(磁振造影检查)。 对于病理学报告,NCCN 专家组支持美国病理学家协会 (CAP) 针对侵袭性和非侵袭性乳癌的协议。 NCCN 专家组建议病理学检测 ER 状态,以确定辅助荷尔蒙治疗的降低风险的益处。这与美国临床肿瘤学会 (ASCO)/CAP 的指南是一致的,该指南建议对新诊断的 DCIS ,需要进行 ER 检测以确定荷尔蒙治疗对于降低乳癌风险的潜在益处,并考虑检测黄体素受体 (PR)的状态。尽管肿瘤的HER2 状态在浸润性乳癌中具有预后意义,但其在 DCIS 中的重要性目前尚未明确。迄今为止,研究发现 HER2 状态作为 DCIS 的预后指标的证据是不明确或微弱的,并且对于HER2 基因扩增的 DCIS 中,使用HER2标靶药物与放射治疗,是没有统计学上有意义的益处。NCCN 专家组得出结论, DCIS 的HER2状态不会改变治疗策略,因此DCIS不推荐要检测HER2状态。 如果患者被认为具有遗传性腺癌的高风险,建议进行遗传咨询。 MRI 在 DCIS 治疗中的角色目前仍不清楚。前瞻性研究表明,MRI 对于高级别的 DCIS之敏感度高达 98%。 在一项前瞻性观察研究,针对 193 名单纯 为DCIS的患者于术前接受了乳房摄影和 MRI检查进行了研究。 93 名 (占比56%) 患者是透过乳房摄影检查确诊,153 名 (占比92%) 患者则可藉由 MRI 确诊(P < .0001)。在 89 名为高级别 的DCIS 患者中,大约有48%的患者无法藉由乳房摄影检查确诊、但需要借助 MRI 方能确诊。然而,其他研究则指出 MRI 可能会有高估疾病的程度。因此,DCIS要实行乳房切除术的手术决策,不应该仅根据于 MRI检查结果。如果 MRI 发现比乳房摄影检查显示出病变的范围更广,因此需要明显

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乳腺癌HER-2靶向药物T-DM1 (Kadcyla) 台湾健保给付至多13个疗程

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 Trastuzumab emtansine (如贺癌宁Kadcyla):(自110年2月1日生效) 1.限单独使用于HER2过度表现 (IHC3+或FISH+)之转移性乳腺癌患者作为二线治疗,且同时符合下列情形:

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TIL细胞疗法 癌症治疗的优质潜力股

肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes),医学上简称TIL,是一类深入肿瘤组织间质中,且具有更强杀伤力的淋巴细胞,主要类型包括有T细胞和NK细胞等。 TIL细胞疗法是一种新型的细胞免疫治疗,已有许多研究证实其于晚期癌症患者的治疗角色。 黑色素瘤本身就是一种对免疫治疗敏感的癌症类型,免疫检查点抑制剂的首度精采演出就是在黑色素瘤的治疗上,因此细胞免疫治疗中的翘楚之一,TIL细胞疗法在黑色素瘤的治疗上,更是具备有独特的优势。一般认为,TIL细胞疗法具有调节肿瘤免疫环境的能力,这也就是或许TIL细胞疗法能给晚期黑色素瘤患者获得帮助。 一项发表于2022年医学期刊Am J Cancer Res.的多中心、开放式的3期临床试验报告,该研究试图将未进行手术切除的第3C-4 期黑色素瘤患者,按照1:1 比例,随机分为TIL细胞疗法组与免疫检查点抑制剂治疗组(使用Ipilimumab,伊匹木单抗,每三周注射剂量为3 mg/kg,最多4剂)。根据BRAFV600基因突变的情况、治疗方案对患者进行分层。 TIL细胞疗法组的患者需要接受手术,并取得患者的黑色素瘤之病灶组织(2-3 cm),提取以获得肿瘤组织中的TIL后,tumor-resident T细胞,尔后在体外的生长和扩增。再将扩增后的细胞回输入至患者体内,输注数量为 5 x 109 的TIL 之前,先给予 (cyclophosphamide+ fludarabine) 进行非清髓性、淋巴耗竭性的高剂量化疗,然后给予高剂量介白素-2(IL-2)。从而让TIL细胞能够达到直接杀伤肿瘤,或是激发机体的免疫反应进而去杀伤肿瘤细胞的目的。

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