目前台湾特管办法开放的癌症免疫细胞疗法让许多癌友眼花撩乱!
那是因为在人体体内本来就有不同的免疫细胞，这些字体的免疫细胞经过实验室处理后都可以用来活化癌友的免疫系统，诱发自身免疫反应进而杀死癌细胞。
目前临床上使用的免疫细胞疗法，包括NK细胞(自然杀手细胞，Natural killer cells)、CIK细胞激素诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT细胞(Gamma delta T cells)、DC树突细胞(Dendritic cells )、肿瘤内浸润型TIL 细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等不同细胞治疗。
简述CIK细胞治疗
这些免疫细胞都有不同功能，能产生特异性免疫应答的淋巴细胞程度不同，疗效自然不尽相同，碍于篇幅关系，今天陈骏逸医师先来介绍什么是CIK细胞?
CIK，就是细胞激素诱导的杀伤细胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一种新型的免疫活性细胞。CIK 细胞增殖能力强，细胞毒杀作用强。CIK细胞对肿瘤细胞的辨别能力很强，可以精确攻击癌细胞，但不会伤及正常的细胞，并且较能改善免疫系统、提高免疫力，尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能够消除残留微小的转移病灶，提高机体免疫力，防止癌细胞扩散和复发，因此，CIK 细胞被认为是新一代的免疫治疗的方案之一。
免疫系统中NK细胞(自然杀手细胞)是人体对抗癌细胞的第一道防线，NK细胞表面分子具备有 CD3-/CD56+的特征，NK细胞大约占人体所有淋巴细胞的10%，研究发现，很多癌症病人体内的NK呈现细胞数量不足且功能下降现象。 NK细胞与淋巴T细胞不同，不需要经过一段时间的免疫刺激，毒杀也不受主要组织兼容性复合体（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以借着分泌穿孔素来造成癌细胞细胞膜的破洞，导致癌细胞发生溶解而出现细胞凋亡。
由于CIK细胞除了含有NK细胞外，还多了一种会同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白的NKT 细胞，因此一般认为CIK细胞会比单纯的NK细胞具有更强大的抗癌活性和比较广效性的毒杀癌细胞的能力，也能释放大量炎症反应因子，启动免疫反应直接抑制肿瘤细胞的生长，并调节其它抗癌免疫细胞间接地去攻击肿瘤细胞。
由于细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）具有强大的增殖活性和更强大的抗癌活性、不受到主要组织兼容性复合体的限制，以及副作用低等优点，成为台湾首波开放细胞治疗中的明星。
近年来免疫治疗在癌症的治疗方面的巨大潜力，过继性免疫细胞疗法也是作为肺癌生物治疗的有效方法之一。Schmidt-Wolf等人在公元1991年首次发现CIK细胞可以在体内外展现出来的强大抗肿瘤活性而备受关注，让CIK细胞迅速成为开放细胞治疗中的热点。CIK细胞源自于CD3+CD56-的T细胞，这是一种激活状态的第二型T淋巴细胞，而且同时兼具有NK细胞的免疫杀伤特性。但CIK细胞在周边血液中含量很少，’大约有1%-5%。因此要将CIK细胞用于临床癌症的治疗，首先必需将CIK细胞于人体外进行大量扩增。
而目前CIK细胞的制造过程大致如下：利用密度梯度离心法将患者或健康人周边血液的单核细胞分离出来后，通过添加外源性的细胞激素，例如IFN-γ、IL-2、IL-1、OKT3等，进行体外诱导扩增。各种外源性细胞激素的作用和机制并不相同，例如IL-2的作用机制可能是透过其受体共享链IL-2Rβ链和γ链，经Jak/Stat信号转导通路参与细胞的增殖，同时会促进NK细胞和T细胞进行定向分化成作战型细胞而发挥杀伤作用；OKT3的作用主要是刺激T细胞的增殖，而对细胞毒杀的活性影响不大；而IFN-γ和IL-1对提高细胞毒杀活性是非常重要的。且CIK细胞的制造过程不同外源性的细胞激素之添加顺序，会对细胞毒杀的活性影响甚大，将IFN-γ添加在IL-2之前，则可以明显提高细胞毒杀活性，乃是因为IFN-γ可以诱导IL-2受体的高表达，从而更有利于IL-2发挥作用。
于体外扩增2- 4个礼拜后，培养基会出现大量具有强抗癌活性的异质细胞群，就是我们要用的CIK细胞。CIK细胞主要包括CD3+CD56+T细胞、CD3+CD56-T细胞以及CD3-CD56+T细胞，其中CD3+CD56+的T细胞亚群被认为是发挥抗癌活性的主力军，大约占CIK细胞数量的40%-75%。
CIK细胞为何是免疫细胞治疗中的明星 有甚么特色?
CIK细胞有强大的体外扩增能力
输注回体内大规模数量的具备杀伤活的性细胞是过继免疫细胞治疗用于临床癌症治疗的前提条件。「淋巴因子激活杀伤细胞」（lymphokine activated killer cells；LAK）在临床应用方面受到严重限制，其主要原因在于其内在的增殖活性薄弱，要获得一定数量的LAK细胞需要大量的IL-2，因而会造成严重的副作用，尤其是毛细血管渗漏症侯群的可能性。而CIK细胞的体外扩增程序不仅简单，且其同样具有强大的体外扩增能力。研究指出CIK细胞的增殖高峰会出现在第21-28天，细胞会扩增至高达上千倍的数量。
CIK细胞的抗癌活性不会受到MHC的限制
MHC的限制性会让癌细胞高度表达某些信号分子，以提供自身抗原递呈而让细胞辨识，进而激活T细胞的杀伤功能，发挥抗肿瘤作用。但是近年研究证实，肿瘤细胞的免疫逃避机制也是导致免疫系统无法清除癌细胞的主要原因之一。CIK细胞是最终的作战细胞，因为不会受到MHC的限制，所以可以通过MHC非限制性的途径来发挥对癌细胞的直接杀伤作用，而对正常细胞则不会去攻击。
CIK细胞具备强大的细胞毒杀活性
CIK细胞的抗癌活性主要依赖于其中的CD3+CD56+T细胞的直接杀癌的能力。研究证实CIK细胞拥有比LAK细胞更加强大的抗癌能力。
CIK细胞应用安全，副作用少
免疫细胞应用在临床首先必须重视安全性问题，TIL细胞在临床应用方面有其限制，主要是因为在TIL细胞制备过程中，肿瘤细胞的掺入有可能会带来癌变的风险。到目前为止，大量的动物实验和临床研究证实CIK细胞副作用少，毒副作用低，临床应用相对安全可靠。在一项40位病例参与的临床随机对照研究中，研究者用CIK细胞治疗包括肺癌、胃癌、大肠肠癌等在内的多种实体癌症患者，观察其副作用，发现共有4位出现发热、流感样的症状、无力、肌痛症状，对症处理后可以完全缓解。
抗癌CIK细胞的作用机制
CIK细胞具备直接细胞毒杀的活性
CIK细胞之所以有强大的抗癌能力主要归功于其中的CD3+CD56+的T细胞亚群，具备直接细胞毒杀的活性。这种直接杀癌的机制如下：
CIK细胞表面表达某些趋化因子或趋化因子的受体，可诱以导CIL细胞定向到达癌细胞的位置，透过CIK细胞表面的受体和癌细胞表面的配体结合后，CIK细胞就会因此被活化。被激活的CIK细胞会释放出穿孔素和细胞毒杀颗粒，这些颗粒能够直接穿透封闭的癌细胞进行胞吐，进而导致癌细胞的裂解，但是整个过程不需要仰赖T细胞表面的受体和Fas受体。
同时，利用MHC I类和II类的抗体无法阻止CIK细胞对靶细胞的杀伤作用，因为整个过程不是MHC可以限制的。
CIK细胞具备免疫调节的功能
CIK细胞兼具T细胞和NK的杀伤活性，同时作为免疫细胞可以分泌多种炎性因子，例如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6和GM-CSF等，这些激素都会直接或间接地参与杀伤肿瘤细胞的作用。另外，CIK细胞可以与机体抗原的递呈细胞，例如树突状细胞相互作用，可以提高树突状细胞的专职的抗原递呈能力，刺激机体细胞毒杀型T细胞的大量增殖，从而大大刺激了机体对癌细胞的反应性，CIK细胞对机体主动免疫反应起到很好的促进作用。
CIK细胞具备诱导癌细胞凋亡或坏死的能力
台湾国病肺癌 CIK细胞治疗又是如何?
肺癌作为台湾国病，是台湾恶性肿瘤导致死亡的首要原因，严重影响国民的健康。近年随着过继性免疫治疗的迅速发展，CIK细胞成为一种新颖的免疫细胞疗法，目前倍受台湾医界所青睐。到目前为止，CIK细胞用于治疗肝癌、食道癌、乳癌、胃癌、大肠癌、肾细胞癌以及各种类型白血病等取得初步的成效，在肺癌治疗方面也有新的进展。
目前临床研究使用自体CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌患者取得初步疗效。CIK细胞自体回输可能是治疗晚期肺癌良好过继免疫治疗方法，可以延长患者的生存期，改善患者的生活状况，且未有明显的毒副作用。
而CIK细胞在癌症治疗方面上有巨大的潜力，但是作为一种被动的免疫治疗，CIK细胞治疗并无法长久地控制肿瘤的生长，CIK细胞搭配树突细胞(DC)疫苗成为主动免疫的新治疗策略。树突细胞是人体内主要的抗原递呈的细胞，其主要功能是在于诱导、调节及维持T细胞的免疫反应。另外，树突细胞也可以捕获肿瘤相关的抗原，表达淋巴细胞共同刺激分子，分泌各种细胞激素，并且协助启动细胞免疫和体液免疫。CIK细胞与树突细胞共同培养下会具有相互促进的作用，可以因此明显提高树突细胞的专一性的共同刺激分子的表达和IL-12的分泌，进而提高CIK细胞对癌细胞的杀伤活性。树突细胞诱导的CIK细胞对肺癌细胞的杀伤的活性就明显高于单纯的CIK细胞，随着效价比的升高，DC-CIK细胞对肺癌细胞的杀伤效应也随之增强，因为树突细胞表面的树枝状突起可使其负载肿瘤的抗原并且呈递给CIK细胞，激活后的树突细胞会分泌IL-12、IL-18及IFN-γ等细胞激素，刺激Th0、Th2的细胞朝向Th1的细胞分化，如此可以强烈激发Th1型的特异性免疫反应。研究者曾经利用树突细胞疫苗联合CIK细胞治疗70例的非小细胞肺癌患者的临床观察显示，DC-CIK治疗组中的2与3期肺癌期患者的有效率分别为39.30%和28.60%，而对照组的相应期别则只有26.90%与22.20%，DC-CIK治疗确实有统计学意义上的提升有效率。
多项研究证实，化疗可以通过杀灭免疫抑制细胞的髓系抑制性细胞MDSC、调节性T细胞Treg等方式，反而会提高机体对抗肿瘤的免疫反应，增加肿瘤细胞对免疫细胞的敏感性。在一项59例晚期非小细胞肺癌患者参与的前瞻性临床研究中，发现与单独的化疗方案相比，化疗与CIK细胞的联合治疗，会明显地提高晚期肺癌能患者机体免疫反应和生存质量，化疗的控制疾病时间和总体生存期均因此而延长，且无明显毒副作用。类似的研究是将第一线化疗失败的40例癌症患者（其中有15例肺癌患者），随机分为两组后分别予以第2线化疗或是化疗搭配CIK细胞治疗，搭配CIK细胞治疗可以显著地延长化疗的控制疾病时间，给患者带来更好的预后。
CIK细胞存在的问题和未来的方向
尽管CIK细胞在体内外展现出的强大细胞毒杀活性确实给临床肺癌治疗带来新的希望，但在CIK细胞广泛应用在临床之前仍有许多问题丞待解决。
首先，到目前为止，我们还不是很清楚CIK细胞为何可以发挥强大细胞毒杀活性的机制，尤其是其与宿主免疫之间的复杂网络关系需要更深入的研究，有明确的作用机制才能为临床提供更好的理论基础和治疗应用。而CIK细胞回输进入人体后，其激活免疫得机制和如何发挥直接杀伤活性的机制有待进一步的研究。另外，研究发现CIK细胞能够刺激机体T细胞的大量增殖，分泌各种细胞激素，起到调整机体免疫的功能，但是CIK细胞与机体免疫细胞之间的互相关系还不十分清楚。
虽然台湾特管办法的规范有助于CIK细胞临床治疗及研究的开展，但到目前为止，CIK的制备和临床使用还没有统一的标准，而CIK细胞的数量和活力虽然是保证临床疗效的关键，从目前CIK细胞用于肺癌临床治疗的文献报道看，各个研究单位使用的CIK细胞的制备方案和输注数量各有差异。另外，不同单位对临床效果评价指针的选择也不尽相同，由此导致CIK细胞的实际临床效果很难得到客观准确的评估。而且CIK细胞用在癌症临床治疗的研究大多是个案研究居多，缺乏大规模的前瞻性研究和随机对照性的研究，且多为短期疗效的评估。因此，大规模的CIK细胞的临床随机对照研究或高质量的综合分析显得非常必要。
而且CIK细胞在肺癌等的临床治疗上的横向比较，也就是肺癌与其他肿瘤的治疗效果对比，以及纵向比较的（各种分子类型肺癌的治疗效果对比）数据还很缺乏。至于目前许多医疗单位都自称其CIK细胞对肿瘤具有强大杀伤作用和低毒副作用，可能都还需要更多医学证据的支持。
最重要的是，目前并无100%疗效的癌症治疗，像是免疫检查点的治疗还要先使用基因检测来确认你是否为该治疗有效的候选者，所以哪些癌症癌者是CIK细胞治疗真正受益者更需要加以厘清，且如何搭配目前标准的治疗更是临床上要注意的地方。所以选择CIK细胞治疗前，应该寻求癌症治疗与细胞治疗的专家咨询。
除此之外，关于CIK的发展趋势和方向，如前所述，CIK细胞和DC疫苗、化疗的合并应用时后会具有相互促进的作用，进而提高CIK细胞对癌细胞的杀伤活性。因此，联合化疗、DC疫苗和CIK细胞作为一种新的治疗方案可能是未来恶性肿瘤的发展方向，但是，联合治疗可能会因此产生大量的过敏毒素和细胞激素，因此副作用的机制探讨必需在应用之前得到更好的研究。另外，体外实验发现CIK细胞可以下调抗药机制的表达，发挥对出现抗药性细胞的杀伤肿瘤活性，为反转抗药性的临床治疗提供了新的思路。
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