本文指的胰腺癌是胰腺导管腺癌，苹果计算机执行长贾伯斯（Steve Jobs）的胰腺癌是属于较少见的胰腺神经内分泌肿瘤，跟一般常见的胰腺腺癌不同，存活率较高，让他得以抗癌七年仍存活。而本文的胰腺导管腺癌则是恶性程度极高，5年总生存（OS）率仅仅只有11%。尽管最新的化疗方案FOLFIRINOX已经呈现改善了可切除性胰腺导管腺癌预后的局面，然而80%的胰腺导管腺癌患者确诊时已经是处于晚期胰腺导管腺癌，无法接受根治性手术。
这些年来随着对胰腺导管腺癌生物学和遗传科学研究的提升，相关基础研究与临床试验推动了胰腺导管腺癌(以下简称胰腺癌)关于胰腺癌靶向与免疫治疗的新思维。
胰腺癌基因的突变概况
将可以手术切除的早期胰腺癌进行二代基因测序（NGS）发现，以KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是最常见的突变的基因，频率有超过90%的胰腺癌都携带有致癌KRAS基因的突变。此外，根据癌症基因组图谱（TCGA）报告，胰腺癌尚有20个频率低于10%的突变基因，包括:
染色质修饰的基因，例如:ARID1A、KMT2D和KMT2 C、
DNA破损的修复基因，例如:BRCA1、BRCA2和PALB2、
其他癌基因，例如: BRAF、MYC、FGFR1。
值得注意的是，对于胰腺癌患者无论是否存在有特异性的基因突变，其使用传统化疗后之整体存活时间都一致。但一旦患者有存在有特异性的基因突变，可以给予相对应的靶向治疗的整体存活时间，都显著长于未进行相对应的靶向治疗的患者，整体存活时间分别为2.58年和1.32年，然而存在有特异性的基因突变的患者，但未接受相对应的靶向治疗的整体存活时间，与未携带有特异性突变患者则没有差异。这也凸显基因检测对于胰腺癌的角色，确实让能够找出本身有特异性的基因突变者，可以大受其惠。
基因检测帮患者找出有存在有特异性的基因突变，绝大多数患者接受靶向治疗的个体，都是携带的是BRCA突变基因或是显示微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H)，因此可以分别给予相对应的靶向治疗-聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂或是给予相对应的免疫治疗-免疫检查点阻断剂的治疗。然而在所有相关研究发现，存在有特异性的基因突变中，除了BRCA1/2或MSI-H以外，其他特异性的基因出现突变的频率则是相对较低。
针对胰腺癌最常见的KRA S基因突变，如何进行反击呢?
超过90%的胰腺癌出现致癌性基因KRA的S突变，但基因出现特定突变位点的发生率是有所不同，包括G12D(占比41%)、G12V(占比34%)、G12R(占比16%)、Q61H(占比4%)和G12 C(占比少于1%)。不同突变位点的KRAS基因在胰腺癌中会有不同的致癌特性。例如:在手术可切除的胰腺癌中，属于KRAS G12D突变的预后，则是比所有其他魏点的KRAS突变和野生型KRAS之胰腺癌，都要来得更差。
尽管胰腺癌中有KRAS突变的频率如此地高，但由于突变RAS蛋白缺乏适合高亲和力结合的药物口袋，让科学家开发RAS靶向药物遇到重重难关。
随着特异性KRAS突变之靶向治疗药物研发的进展，首个特异性针对KRAS G12C的小分子靶向药物ARS-1620，在胰腺癌的体外和体内模型中展示出抗肿瘤的疗效。后续，KRAS G12C之靶向治疗药物更是青出于蓝，而更胜于蓝，举凡sotorasib、adagrasib等都对转移性胰腺癌的患者表现出临床疗效。
目前，相关研究正在进行更新、更好的KRAS G12D靶向药物的研发与评估。而除了KRAS等位基因的选择性小分子靶向药物外，新型的、临床等级的泛RAS抑制剂RMC-6236也可以让KRAS突变的肿瘤体积减小；选择性口服小分子SOS1抑制剂BI-3406在KRAS驱动的癌症模型中，展示出具有显著降低肿瘤生长和GTP–RAS的水平。另一种突变型KRAS胰腺癌的治疗方法，使用与脂质纳米颗粒包裹的mRNA疫苗策略。
KRAS野生型胰腺癌的精准靶向治疗
大约有8-10%的胰腺癌是KRAS野生型，KRAS野生型患者的预后相对优于KRAS突变的胰腺癌患者。KRAS野生型患者通常会存在有替代性的致癌突变，最常是启动BRAF基因的改变，导致组成性MAPK讯号通路的启动，大约2%的胰腺癌病例有这个现象。针对KRAS野生型胰腺癌应用精准治疗方案，必须先确认BRAF基因的突变状态。另外有不到0.5%的胰腺癌有神经营养RTK（NTRK）基因的融合，这个在KRAS野生型的胰腺癌也有观察到。KRAS野生型的胰腺癌可能具备有RET、NRG1等其他融合基因外，BRAF和NTRK 、ALK基因突变也有出现。对于晚期胰腺癌进行常规的肿瘤基因检测，对于KRAS野生型的胰腺癌确定是否可能有治疗获益的靶向药物治疗，是至关重要的。
针对胰腺癌DNA损伤的修复机制错误进行精准医疗，也是一个方向。当DNA损伤的修复基因出现突变十，会导致DNA双链断裂时候的修复功能出现缺陷。著名的POLO研究证实，PARP抑制剂olaparib在具备遗传性BRCA1/2突变的铂类化疗敏感性的转移性胰腺癌患者中具有显著维持化疗疗效的活性。Rucaparib对于铂类化疗敏感性的转移性胰腺癌患者，以及遗传性或体细胞BRCA1/2或PALB2突变的转移性胰腺癌患者之维持治疗上，也显示出具有临床活性。另外，还有一个名为”ATM”的基因，它也是DNA损伤反应的关键调节因子，大约有5%的胰腺癌病例中会有这个基因的突变，对于具备ATM突变的胰腺癌细胞，给予PARP抑制加上ATR抑制会让治疗特别敏感，而若是只用PARP抑制剂单药，则疗效的持久性有限，目前正在进行多项早期临床试验，探讨ATR抑制剂加上细胞毒杀性化疗或联合PARP抑制剂。
关于胰腺癌免疫治疗的最新进展，目前的焦点放在改善胰腺癌肿瘤微环境的策略。作用PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫药物，已经证明在众多实体癌症中高度有效。尽管抗PD-1的免疫药物对所有微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H)的转移性实体癌症均具有治疗适应症，但微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H)在胰腺癌中的发生率只有1-2%。而且近年来免疫治疗在微卫星状态不是呈现高度不稳定的胰腺癌中的疗效是令人失望的。
而且在大约有1%的有微卫星状态呈现高度不稳定(MSI-H)的转移性胰腺癌患者中，作用于T细胞的免疫治疗策略疗效不佳。然而，使用疫苗、过继性的细胞治疗和新型免疫检查点阻断剂，强化T细胞的功能，以及搭配能够增加癌细胞上主要组织兼容性(MHC)第一类分子表达的免疫疗法，可望为胰腺癌提供免疫治疗的新思维。
目前转移性胰腺癌之免疫治疗主要有三个方向：
- 去除寿命短的骨髓衍生的免疫抑制细胞；
- 在KRAS疫苗的协助下去重新改造的树突状细胞（DC）能够更好地去启动肿瘤特异性T细胞的反应；
- 针对巨噬细胞和成纤维母细胞的基质支持网络。
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