文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
免疫药物疗法之一–免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用正在迅速地扩展到多种癌症类型的治疗中，无论是在转移性癌症中、还是作为其他疗法的辅助剂。 由于担心毒性会因此增加，探讨ICI使用的临床试验在很大程度上都会排除了已有自身免疫疾病的患者。
但是，新的证据表明，某些自体免疫慢性病可能还是可以考虑使用ICI。接下来我们来讨论自体免疫慢性病与使用免疫治疗相关不良事件之间的关系，以及哪些自体免疫慢性病患者可以使用免疫药物治疗。
目前临床尚无有用的生物标记物能够预测出将出现严重免疫治疗相关不良事件( irAE)的患者。 这种缺乏不可预测性的情形因而增加了对已知患有或假定的有自体免疫慢性病患者不幸罹癌时，考虑使用免疫治疗的不确定性。
而对自体免疫慢性病之病理生理学的理解，表明免疫检查点PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径在这些疾病中可能很重要。 临床前小鼠模型已经显示PD-1途径在发炎症结肠病，、如全身性红斑狼疮（SLE））的发病机理中起着一定作用。 CTLA-4 / CD86的多态性与自体免疫性肝炎、格雷夫斯病、同种异体干细胞移植后发生急性排斥反应的风险增加以及包括白血病在内的多种不同癌症的发生率增加会有关联性。
同样的，PD-1基因的某些多态性与急性移植排斥和RA的风险增加有关系。 PD-1 / PD-L1表达和干扰素-γ通路相关基因的DNA甲基化，也与免疫药物治疗反应和对SLE的易感性有关。 还已经注意到，CTLA-4在某些正常组织（例如脑下垂体）上的表达，会使癌症免疫药物直接与该受体结合，从而引起补体介导的免疫反应也可能会因此导致器官特异性的免疫治疗之毒性。
种种背景下，让医界有理由会担心免疫检查点抑制剂是否会加重潜在的自体免疫性疾病患者产生副作用的可能性。
但与CTLA-4免疫检查点抑制剂ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂的研究[发现免疫检查点抑制剂的毒性和永久停药率，与无自体免疫性疾病患者使用这些药物的发生率是一样的。但是，大多数自体免疫性疾病出现副作用的病例都是使用PD-1免疫检查点抑制剂的患者，而其自体免疫性疾病的类型是RA，牛皮癣和甲状腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌无力和血管炎）的患者人数则是明显减少。尽管类风湿关节炎和牛皮癣患者可能有较高的免疫治疗副作用之发病率，但是因为免疫副作用导致自体疾病恶化的情形不至于会提高死亡率。
相比之下，重症肌无力慢性病患者出现免疫副作用可能会危及生命。通常需要延长住院治疗时间并具有较高的死亡率。对于重症肌无力患者，许多病例报告都描述了免疫副作用会加重了病情并导致住院时间延长，导致出现呼吸衰竭和神经肌肉无力的后遗症。 对于这群较具有潜在威胁生命的自身免疫的患者，免疫治疗可能很危险。 相比之下，患有RA和免疫性甲状腺炎等疾病的患者应该可以考虑进行免疫治疗； 只有少数人会出现需要免疫抑制治疗其毒性反应或造成自体免疫疾病恶化。
关于自体免疫慢性病患者 不幸罹癌时使用免疫治疗与否的建议:
鉴于自体免疫慢性病患者使用免疫治疗病例有限安全性数据，美国NCCN治疗共识已就哪些已有自体免疫疾病患者可能适合考虑进行免疫检查点抑制剂治疗提出了建议。
可能不适合免疫检查点抑制剂治疗者，例如接受高剂量免疫抑制药物以控制自体免疫性疾病的患者应该谨慎使用；这些患者是否会出现毒性以及何时出现毒性可能都很难掌控，而且，免疫检查点抑制剂治疗启动时需要的抗癌机制，会可能因为自体免疫疾病状况需要大剂量的免疫抑制药物控制病情，因而让免疫检查点抑制剂治疗功效大大打折。
罹癌时候可以考虑接受免疫检查点抑制剂治疗的已有自身免疫疾病的患者，包括那些无生命危险性的自体免疫疾病患者，他们疾病有良好的控制、无使用免疫抑制要物或免疫抑制药物之治疗水平相对较低（见表）。
已具有自体免疫疾病且同时罹患癌症的患者 | |
可以考虑接受免疫检查点抑制剂治疗 | 避免接受免疫检查点抑制剂治疗 |
1.咨询专业的风湿免疫专科医生 2.免疫疾病有良好的控制、无使用免疫抑制要物或免疫抑制药物之治疗水平相对较低 3.患者知情同意 | 1.自体免疫性神经或神经肌肉疾病 2.有危及生命的自体免疫性疾病 3.自体免疫性疾病控制不良或需要大剂量免疫抑制剂进行控制的患者 |
拟定癌症治疗计划建议由多学科团队组成，包括患者的自体免疫性疾病专家，来决定启动免疫检查点抑制剂治疗。风湿免疫疾病专家可以就潜在的自体免疫毒性的机制，患者潜在的自体免疫疾病的相对控制和严重性，协助减少免疫抑制部分，提供癌症治疗专家意见，并就自体免疫恶化状况的处理提供专业建议。也可通过选择针对性更强的自体免疫性疾病（例如用于发炎症性肠病的vedolizumab）的针对性治疗，来避免全身性的免疫压制，可使患者接受免疫检查点抑制剂治疗，同时仍能很好地控制潜在的自体免疫性疾病。
过去的研究数据倾向建议潜在的自体免疫性患者中使用免疫治疗是用PD-1 / PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗，而不是CTLA-4 免疫检查点抑制剂治疗。接受ipilimumab治疗的自体免疫性疾病患者发生中度至重度免疫副作用的频率较高。
免疫检查点抑制剂治疗的选择，也要避免使用PD-1 并用 CTLA-4双免疫药物双重阻断或大剂量（10 mg / kg）的ipilimumab治疗，因为在非自体免疫性疾病患者人群中毒性就会更高。还需要考虑潜在自体免疫的患者和此类患者给免疫检查点抑制剂治疗可能副作用之概况的评估需要更多数据。对更广泛家族史的评估可能会揭示其是否有自体免疫性疾病和免疫副作用的潜在遗传易感性。
最后，我们建议应该仔细评估每位自体免疫性疾病患的免疫副作用的潜在风险与治疗恶性肿瘤的潜在益处，这位具有自体免疫性患者接受免疫治疗的风险/获益比，是否会可能比较高、还是相对低。
未来对自体免疫和肿瘤定向免疫反应的机制和病因学的研究，将会降低自体免疫性疾病患使用的毒性，同时最大化治疗的益处且提供指导方向。用于血液系统恶性肿瘤的同种异体干细胞移植，说明了免疫细胞识别自身抗原对于有效癌症治疗的重要性，对自身抗原的强烈免疫反应可能导致排斥反应，但对自身抗原的任何反应都不会导致移植物抗白血病作用的丧失。同样，我们必须在自体免疫性疾病患使用癌症免疫治疗的毒性与功效之间取得平衡，因为肿瘤反应可能还是需要某种程度的自身抗原识别。
鉴于免疫检查点抑制剂治疗在多种类型肿瘤中的使用经验越来越多，未来的前瞻性试验应该专门评估已知或假定的自体免疫性患者，可能会为免疫检查点抑制剂治疗在这一人群中的安全性提供更全面的观点。
结论
既往存在的自体免疫性疾病并不是免疫检查点抑制剂治疗治疗的绝对禁忌症，但在这些患者中使用免疫检查点抑制剂治疗值得详加评估与慎重考虑。肿瘤学家、风湿免疫专家和其他团队提供者之间应该进行多学科讨论，应该考虑治疗对患者的风险和获益，替代疗法的可用性以及患者的偏爱之间取得平衡。
最后，重要的是继续扩大对免疫检查点抑制剂治疗副作用之发病机理的了解，并提高预测和管理副作用的能力。
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