陈骏逸医师告诉你回首10年有哪些新药改变了乳腺癌的治疗?

十年之前我不认识你你不属于我

我们还是一样

陪在一个陌生人左右

走过渐渐熟悉的街头

十年之后我们是朋友

这是歌王陈奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌词，相信许多人都可以朗朗上口。

我们经常以十作为一个轮回的数字，因此俗话常说：「十年河东，十年河西。」以十年作为一个轮回。十也常作为一个阶段的总结，所以我们常听人说：「十年有成」，就是这个意思。新创事业已经成立十年了，为了表示祝贺，我们常常套用一句世俗的赞美语：「十年有成。」医学上的新进展，让陈医师带领大家来个10年的回顾，来鉴古知今。乳腺癌这10年来有许多新药物进入临床实务，丰富了乳腺癌的治疗，也带给乳腺癌治疗成绩的大步进展，更让许多乳腺癌患者受惠于这些新的药物。

2021年，美国大约有28.4万个乳腺癌新发个案和近5万个导管原位癌（DCIS）的新发病例，同时，也2021年大约有 4.4万例患者因乳腺癌而死亡。

总括来说，美国FDA在这10年来分别针对乳腺癌核准了30 项新的治疗方案。其中26项是针对晚期乳腺癌，4项适用于早期乳腺癌治疗。而在这30项方案中，23项获得了美国FDA常规的核准，7项获得美国FDA加速核准，

首先是针对荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性乳腺癌部分进行这10年来的回顾，这类分子亚型是最常见的一种乳腺癌亚型，大约占60%~70%。近几年，随着各项荷尔蒙plus 标靶的治疗之临床研究数据陆续的公布，这类患者的治疗模式逐步由单一荷尔蒙治疗转向荷尔蒙plus 标靶的治疗为第一线治疗，也就是CDK4/6抑制剂加上传统荷尔蒙治疗治疗已经成为荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第一线、与第二线治疗新的标准，包括palbociclib、ribociclib与abemaciclib。而PIK3CA标靶药物alpelisib在具备有PIK3CA 基因突变的荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第二线及其以后的治疗，可以改善了此部分的乳腺癌患者的疾病控制时间，也成为第一个被FDA核准用于乳腺癌治疗的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制剂。

2015年，CDK4/6标靶药物palbociclib藉由开创性临床试验PALOMA-1 的研究中，palbociclib合并letrozole相效于letrozole单药而言，CDK4/6标靶药物的加入可以显著改善停经后荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者的疾病控制时间，让palbociclib成为首个获得美国FDA加速核准，成为首个上市的CDK4/6抑制剂药物。2017 年，palbociclib的适应症，随后的随机性第三期临床试验PALOMA-2，研究更扩大palbociclib可以合并至任何芳香环酶抑制剂 (AI)，让palbociclib由FDA加速批准转换为常规核准。 2016年公布了随机性的双盲第三期临床试验PALOMA-3的结果，发现palbociclib合并fulvestrant可以取代单用fulvestrant的传统第二线用于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者治疗的角色，让再次palbociclib获得美国FDA常规核准于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第二线治疗。2019年，美国FDA又常规核准palbociclib合并fulvestrant或是芳香环酶抑制剂的适应症扩大到男性的荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者。

而全球第二款上市的CDK4/6 抑制剂，ribociclib（瑞博西利，商品名击癌利，KISQALI）也不落人后，基于第三期临床试验MONALEESA-2研究的成绩，让其在2017年直接获得美国FDA核准，用于合并任何芳香环酶抑制剂治疗荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者。此后，根据后续ribociclib的MONALEESA-7研究，治疗适应症拓展至荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经前乳腺癌患者。2018年，ribociclib继续取得与fulvestrant合并可以用于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者的第一、二线治疗的适应症。

全球第三款CDK4/6抑制剂abemaciclib（阿贝西利，商品名截癌宁Verzenio、Verzenios和Ramiven）基于2017年公布的第三期临床试验MONARCH-2研究的成绩获得美国FDA核准上市，取得与fulvestrant合并可以用于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者的第二线治疗的适应症。而第三期临床试验MONARCH-1研究的成绩。更让abemaciclib获得美国FDA核准唯一可以一个单用、不须合并其他荷尔蒙药物的CDK4/6标靶药物可以用于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者的第二线以后的治疗的适应症。2018年，基于第三期临床试验MONARCH-3研究的成绩，让期也获得美国FDA核准上市，可以用与AI合并可以用于荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期停经后乳腺癌患者的第二线治疗的适应。

PI3K标靶药物alpelisib

2019 年公布了第三期临床试验SOLAR-1研究的成绩试验，乳腺癌患者首款PIK3CA标靶药物Alpelisib（商品名爱克利，Piqray）成为唯一一个在乳腺癌领域获得美国FDA常规核准的口服PI3K抑制剂，需要与fulvestrant合并，可以适用具备有PIK3CA 基因突变的荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阴性的晚期乳腺癌患者的第二线及其以后的治疗，可以改善了此部分的乳腺癌患者的疾病控制时间。也就是在 PIK3CA突变族群才有因此让疾病控制有显著的改善；不过，在未携带有PIK3CA 突变的患者则没有观察到疾病控制延长的获益。因此，该适应症仅限于基因检测确认有PIK3CA 突变的乳腺癌。

接下来针对HER2受体(人类表皮生长因子第二型受体)阳性乳腺癌部分进行这10年来的回顾，这类分子亚型是最常见的一种乳腺癌亚型，大约占15%~20%。晚期乳腺癌在所有乳腺癌亚型中约占15%，过去HER2受体阳性乳腺癌的5年相对存活率范围为37-44%，HER-2标靶药物trastuzumab的问市带来了HER2受体阳性乳腺癌患者生存率的显著改善，提示了HER2受体阳性乳腺癌的重大治疗进步。2007年上市的口服HER-2标靶药物lapatinib(商品名Tykerb、泰嘉锭)是一种新的治疗选择。然而，一旦出现疾病进展或抗药性，lapatinib成效略显不足，仍然需要进一步有效的治疗空间。近10年，包括可以更方便给药的皮下制剂trastuzumab在内，有许多新型HER-2标靶药物的出现也因此更扩大了HER2阳性转移乳腺癌患者的用药选择，以下一一介绍。

1.Pertuzumab帕妥珠单抗(商品名Perjeta、贺疾妥)

2012年，美国FDA常规核准Pertuzumab 合并trastuzumab 和化疗docetaxel(多西他赛)用于既往未接受过抗HER2治疗或化疗的HER2阳性晚期乳腺癌。 Pertuzumab是一种单株抗体。它是第一个被称作「HER二聚化抑制剂」的单株抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚体，从而减缓了肿瘤的生长，此项适应症是因为随机双盲、安慰剂对照的第三期临床试验CLEOPATRA研究的成绩，研究实行了trastuzumab 和化疗docetaxel(多西他赛)合并Pertuzumab或是合并安慰剂的治疗。结果显示，添加Pertuzumab后，主要终点疾病控制时间延长部分确实有显著的改善，最终的整体存活时间也有显著延长的好处，此项研究的大突破也是继trastuzumab问市十年以后，首次有HER-2标靶药物与trastuzumab联合使用显示出整体存活时间也有显著延长的获益。而另一项探讨trastuzumab 和化疗合并Pertuzumab用于早期乳腺癌的APHINITY研究中，显示出，添加Pertuzumab后可以增加患者的无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS) ，进一步证实了添加Pertuzumab的临床获益，且让添加Pertuzumab在2017年核准可以用于早期HER2阳性的乳腺癌。虽然 iDFS 的改善幅度很小，但却在高复发风险的患者中极具有临床意义；因此，适应症扩大至高复发风险患者的辅助治疗。此外，美国FDA还常规核准Pertuzumab 可以合并trastuzumab的皮下制剂，进一步为需要接受这些方案治疗的患者提供更方便治疗的选择，

2.T-DM1（商品名Kadcyla、贺癌宁）

2013年，美国FDA还常规核准HER2 的抗体化疗药物复合物 (ADC)2. T-DM1治疗先前接受过trastuzumab 和紫杉醇类化疗治疗的HER2 阳性转移乳腺癌患者。该适应症是因为一项开放标签的第三期临床试验EMILIA研究的成绩，研究将患者随机分配接受T-DM1或是对照组，对照组使用的是lapatinib加capecitabine化疗。与对照组相比，显示出T-DM1有带来整体存活与疾病控制时间延长的显著延长。除了带来具有临床意义的生存获益外，T-DM1更成为首款获得FDA核准的HER2 阳性腺癌的ADC药物。2019 年，T-DM1又获得美国FDA核准可以用在手术前辅助药物治疗后仍然有残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助性治疗的角色。

3.DS-8201 (商品名 Enhertu）

DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan， T-DXd）和 T-DM1(kadcyla)，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌，都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是，DS-8201 在设计上还是以trastuzumab为主体，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒杀作用。于2019年， DS-8201获得美国FDA加速核准，可以用在曾经接受过两种或以上治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，主要原因是由于DESTINY-Breast01的2期临床试验，研究发现DS-8201在既往重度抗HER2 治疗（中位治疗线数6）的患者中，该药物既然能够力挽狂澜，如此治疗困难度极高的患者竟然可以因这个药物的介入，带来中位整体存活时间有 20.5 个月，治疗有效率超过6成，中位疾病控制时间也高达19.4个月。2018年，DS-8201开展了一项与第二线治疗的霸主T-DM1的PK研究（DESTINY-Breast03），2021年披露了最新数据，DS-8201果真痛击T-DM1，深深地改变HER2阳性乳腺癌的第二线治疗格。

4.Neratinib奈拉替尼（商品名Nerlynx，贺俪安）

2020 年，小分子口服HER2抑制剂药物neratinib获得美国FDA核准其可以并用capecitabine用于HER2 阳性晚期乳腺癌的第三线及以后的治疗。该适应症是因为一项开放标签’名为NALA的试验，入组患者随机接受贺俪安并用capecitabine或是lapatinib并用capecitabine的治疗。尽管两组间的中位疾病控制时间的数据相似，但12个月和24个月的疾病控制时间分析和风险比较上是有贺俪安使用者胜出。此前，贺俪安仅在早期乳腺癌族群中获准可以用于高复发风险的荷尔蒙受体阳性/人类表皮生长因子第二型受体阳性的早期乳腺癌的展延性辅助治疗，这项研究成绩让经过重度治疗的人类表皮生长因子第二型受体阳性的转移性乳腺癌患者提供了另一种用药选择。

5.Tucatinib妥卡替尼（商品名Tukysa）

2020 年， HER2的口服TKI标靶药物tucatinib获得美国FDA核准其可以并用trastuzumab与capecitabine用于HER2 阳性晚期不可切除或转移性HER2阳性腺癌成年患者（包括脑转移）的适应症。主要根据HER2CLIMB的试验，它是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，收录了先前接受过Pertuzumab 、trastuzumab和T-DM1治疗的 HER2阳性转移乳腺癌患者，证明了tucatinib在这个疾病阶段的治疗有效性，tucatinib并用trastuzumab与capecitabine与对照组相比，疾病控制时间延长部分确实有显著的改善，最终的整体存活时间也有显著延长的好处。

6.Margetuximab马吉妥昔单抗(商品名Margenza )

Margetuximab是一种针对人类表皮生长因子受体第2（HER2）型的Fc优化型单株抗体药物。实际上Margetuximab与HER2第一代标靶Trastuzumab结构上很相似，二种单株抗体的Fab段完全相同，但Margetuximab的Fc片段则经过生物工程处理后，能够与具有启动作用的CD16A Fc受体更多的结合，同时会减少与抑制性的CD32B FC受体结合，因为Margetuximab对抑制性受体的作用减少，意味着如此更可以更好的持续发挥免疫治疗作用，而这样就可以让Margetuximab产生更多的针对HER2的免疫治疗活性。而Margetuximab作用机制是透过多种作用机制产生针对HER2阳性乳腺癌的治疗作用，包括：

调控HER2信号传递的路径，导致HER2阳性乳腺癌的生长停滞、细胞凋亡或死亡；
透过与携带第三类Fc受体的免疫细胞做紧密的结合，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒杀性作用（ADCC），进而导致HER2阳性癌细胞被免疫细胞所破坏。

2020年HER-2新标靶抗体药物margetuximab获得美国FDA核准其可以联合化疗治疗，用于既往接受过2种或是2种以上抗HER2方案失败的转移性HER2阳性乳腺癌患者，其中至少有一种治疗方案用于转移性腺癌。适应症主要是根据于第三期临床试验SOPHIA的成绩试验，研究纳入超过530例患者，且都至少接受过二线抗HER2治疗后，但疾病还是恶化，与trastuzumab和化疗组相比，margetuximab搭配化疗组，确实显示出有疾病控制时间延长。不过，2021年9月公布的SOPHIA研究公布了整体存活时间的数据，分析显示，与对照组相比，最终整体存活时间无法证明margetuximab搭配化疗具有统计学上的显著增加整体存活时间的优势。

针对三阴性(荷尔蒙与人类表皮生长因子第二型受体皆呈现阴性)的乳腺癌部分进行这10年来的回顾，这类分子亚型是最常见的一种乳腺癌亚型，大约占10%。在所有转移性乳腺癌的分子亚型中，三阴性乳腺癌的5年生存率最低，大约只有11.5%。过去10年中，三阴性乳腺癌有哪些新药投入，而且改变了三阴性乳腺癌的治疗模式。

1.Atezolizumab阿替利珠单抗（商品名Tecentriq，商品名泰圣奇、癌自愈）

2019年3月，美国FDA加速核准Atezolizumab合并化疗药物-白蛋白紫杉醇，可以用于PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的第一线治疗。该项适应症的核准主要基于IMpassion130 研究的成绩，结果显示Atezolizumab加上化疗后可以让疾病控制时间，较只有化疗组而呈现出有显著延长的现象。然而，另一项多中心、随机、双盲的第3 期研究IMpassion131，以类似于IMpassion130 研究的设计，仅只有把化疗的搭配，从白蛋白紫杉醇改成太平洋紫杉醇，却让其疾病控制时间，较只有化疗组，未能显示出有显著延长线项的主要就终点。因此，三阴性乳腺癌第一线治疗上，若可采用Atezolizumab免疫治疗，其化疗搭配的选项，仅限于联合白蛋白紫杉醇。然而这一适应症在2021年末遭到开发该药物的罗氏药厂主动自愿撤回。然而，另一个免疫药物pembrolizumab合并化疗在晚期三阴乳腺癌却后来居上，成为目前唯一有治疗晚期三阴乳腺癌的第一线治疗适应症的免疫药物。

Pembrolizumab帕博利珠单抗(商品名Keytruda、可瑞达、吉舒达）

2020年，Pembrolizumab获得美国FDA加速核准，可以合并化疗用于PD-L1阳性的局部晚期不可切除或转移性的三阴乳腺癌患者却后来居上，。这一适应症的取得归功于KEYNOTE-355研究的成绩，与安慰剂组相比，Pembrolizumab合并化可以显著改善了肿瘤的PD-L1不只是阳性且表达参数之CPS≥10患者的疾病控制时间。

2021年7月，根据 KEYNOTE-522 正式公布的研究结果，Pembrolizumaby在三阴性乳腺癌的该适应症再下一城，对于复发高风险的早期三阴性乳腺癌患者，无论其肿瘤PD-L1的表达状态，可以建议使用免疫治疗Pembrolizumab与化疗作为手术前的辅助治疗，并在术后继续使用Pembrolizumab作为辅助性的治疗。

这项项命名为KEYNOTE-522的第三期临床试验，是在研究早期三阴性乳腺癌患者中比较术前化疗加上免疫治疗Pembrolizumab（术后还是继续接受Pembrolizumab单一药物的辅助治疗）与现今治疗模式-单纯术前化疗（于术后接受安慰剂的辅助治疗）。于2020年发表在新英格兰医学期刊的早期结果显示，术前化疗加上免疫治疗Pembrolizumab可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率。于2022年发表在新英格兰医学期刊又发表了备受期待的KEYNOTE-522研究的后续结果，此次又证明术前化疗加上免疫治疗Pembrolizumab以及于乳房肿瘤手术后还是继续接受Pembrolizumab单一药物的辅助治疗，确实可以显著延长了患者的无事件的生存期，充分证明了之前公布的术前化疗加上免疫治疗Pembrolizumab可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率，这次的结果充分证实了它也转化成了无事件的生存期延长的治疗获益，而且实现PD-L1表达限制的重大突破，而这一疗效的增加与PD-L1的表达水平无关联性。

Sacituzumab govitecan戈沙妥珠单抗(商品名Trodelvy)

该药物也是一种ADC，将以Trop-2(人类滋养层细胞表面第二型抗原， Trophoblast cell-surface antigen 2)为标靶的单株抗体Sacituzumab与化疗药SN-38连结在一起，增加对肿瘤细胞的专一性与治疗效果，并降低全身性副作用。Sacituzumab会选择性结合在Trop-2表面抗原，TROP-2 在一般细胞表现较低，但在固态肿瘤细胞会大量表现，特别是在三阴性乳腺癌，其可以刺激癌细胞的生长。

2020 年4月，sacituzumab govitecan获得美国FDA加速核准的适应症：可以使用该药于过去曾经使用两种以上药物治疗转移性三阴性乳腺癌的成人病患。最初，sacituzumab govitecan在单臂性研究IMMU-132-01中就证明了其有效性。

因此让Sacituzumab govitecan成为全球首个获得核准用于治疗三阴乳腺癌的抗体药物复合体（ADC），通过特异性靶向Trop-2的单抗Sacituzumab将临床常用的大肠癌化疗药物irinotecan的活性代谢产物govitecan（SN-38）靶向运送到三阴乳腺癌的病灶，发挥化学毒性杀伤的作用。

此后，在欧洲肿瘤内科医学会 (ESMO) 2020年年会大会首日，之前已经宣布因为疗效出色而提前终止的第三期临床试验ASCENT研究的详细结果也粉墨登场。sacituzumab govitecan相比较于医生选择的化疗方案的对照可以组显著改善了患者的疾病控制时间（两组分别为5.6 与 1.7个月），整体存活时间（两组分别为12.1 与6.7个月），治疗有效率（两组分别为35%与 5%）。进一步证实了sacituzumab govitecan的临床益处，这项成绩的公布更支持该sacituzumab govitecan的治疗转移性三阴性乳腺癌的适应症在2021年转换为完全核准。 FDA在2020年4月22日批准了sacituzumab govitecan用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者。

除了上述进展之外，PARP抑制剂olaparib和Talazoparib的可以适用于遗传性BRCA1/2基因突变且HER2阴性的转移乳腺癌。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布OlympiA研究的结果，更让olaparib迈入新的境界，对于复发风险高、且具备遗传性BRCA1/2基因突变的HER2阴性的早期乳腺癌患者，在标准治疗后加上为期1年的olaparib辅助强化治疗，可显著提升3年无侵袭性乳腺癌的存活时间和无转移性乳腺癌的存活时间ˋ别是3年无侵袭性乳腺癌的存活时间绝对获益达到8.8%，对比于过去辅助强化治疗的研究所提到的3年无侵袭性乳腺癌的存活时间绝对获益，olaparib辅助强化治疗这样的成绩是非常有优势的。。毋庸置疑，该研究已经改变遗传性BRCA1/2基因突变且HER2阴性乳腺癌的临床实践。意味着早期乳腺癌的精准医疗的时代已经到来。在2021年St. Gallen国际乳腺癌大会上关于三阴性早期乳腺癌辅助治疗的专家投票中，有接近一半的专家会推荐olaparib辅助强化治疗。

在过去十年间，随着医学界对乳腺癌更深入的了解，以及上述CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂、ADC、HER2 标靶药物和PARP抑制剂的相继问世与适应症的拓展。站在巨人肩膀上，展望未来十年针对特定乳腺癌亚型的有效治疗方法将会有更多的开发，更多组合性疗法、精准医疗和预测药物的生物标记物有机会被应用在新的治疗领域，有望进一步继续满足乳腺癌治疗的未被满足的需求。