CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效存疑?是真的吗?

CDK4/6抑制剂 乳腺癌治疗的造王者

目前国际权威指南都是推荐使用CDK4/6抑制剂与芳香环酶的内分泌治疗合，作为停经前、停经后女性乳腺癌以及男性乳腺癌，且是激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的优先选择。其实在2015年2月，美国FDA核准了palbociclib(台湾商品名爱乳适，中国商品名爱博新)，与芳香环酶的内分泌治疗合并作为激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的优先选推荐。

并于2016年2月美国FDA核准了palbociclib，与fulvestrant的内分泌治疗合并，作为既往接受激素治疗期间疾病恶化的激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者，作为第二线标准治疗的优先推荐。

首个CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效受到质疑

2022年美国临床肿瘤医学会年会，公布了关于palbociclib，与芳香环酶的内分泌治疗合并作为激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的重要性临床试验- PALOMA-2 试验中的整体存活时间的疗效分析，结果显示:如此合并的治疗模式确实比单一芳香环酶的内分泌治疗的中位疾病控制时间确实有显著的改善，但两组的整体存活时间的结果，却无统计学上的差异。这个结果，不竟有人要质疑对于激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者，palbociclib与芳香环酶的内分泌治疗合并，是否真的应该作为的第一线标准治疗的优先推荐呢?

有许多的解释及争论，今天让我们用真实世界的大型临床实务研究结果，来探讨CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效究竟是如何?

临床实务研究对新药的重要性不亚于临床试验研究

真实世界的临床实务研究结果可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为新药提供临床上客观的对比根据，证实新药是否真的可以在临床实务上可行、可用，真的可以对普罗大众发挥疗效。但真实世界的临床实务研究结果的解释，有时候可能会受到缺乏对照组、样本量较小、追踪时间短、研究结局定义差异上的限制。

目前，仅有少数 CDK4/6 抑制剂治疗于真实世界的临床实务研究分析发表。这些研究的样本数量相对较小，追踪时间较短，且仅与芳香环酶的内分泌治疗的其中一种药物letrozole进行比较。因此，于2022年医学期刊 NPJ breast Cancer 上online发表了一项具有地域及人种多样性的多中心之临床实务研究（名为P-REALITY X）的分析结果，相对是大样本数量且客观的研究。该研究的方法:

大型临床实务研究P-REALITY X 另一个角度看事情

P-REALITY X 研究使用美国电子病历 Flatiron 数据库中，采用palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并，或是用一种芳香环酶的内分泌的单药治疗，使用于停经后女性和男性激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的数据。数据采集时间为2015年2月3日至2020年3月31日。

该研究的主要评估终点为整体存活时间，整体存活时间的定义为从开始使用palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并，或是用一种芳香环酶的内分泌的单药，开始治疗至死亡的时间。如果患者在研究截止时未死亡（2020年09月30日）则删失此数据。次要评估终点为rwPFS，定义为从开始使用palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并，或是用一种芳香环酶的内分泌的单药，开始治疗至首次记录有疾病恶化或全因死亡的时间。

该研究通过3种方法进行对比分析：未控制混杂因素的分析，稳定的逆处理概率加权法（sIPTW）和倾向性评分的匹配法(PSM)。

研究结果如下:

共有2888例患者，1324位一线治疗接受使用palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并，1564位则是单用一种芳香环酶的内分泌治疗。两组中分别有10例和19例男性。

与接受一种芳香环酶的内分泌治疗的患者相比，使用palbociclib组中有更多患者的体能状态评分为良好、新诊断的转移性乳腺癌、平均合并症评分较低且转移部位数量较多。在使用稳定的逆处理概率加权法（sIPTW）和倾向性评分的匹配法(PSM)的处理后，两组患者在入组试验的特征基本上是平衡的。两组的中位追踪时间分别为23.9个月和24.5个月。

在未校正的分析后，palbociclib组的中位整体存活时间确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组，分别为53.4个月与40.4个月(HR = 0.67)；两组的整体存活时间的结果，有统计学上的差异。

使用逆处理概率加权法（sIPTW）处理数据后，palbociclib组与单用芳香环酶的内分泌治疗组，于24、36和48个月的存活率分别为76.6%、65.6%、62.9%与54.4%、52.4%与46.8%（HR = 0.76）；两组的整体存活时间的结果，有统计学上的差异。分析的大多数亚组中，均观察到palbociclib组的中位整体存活时间确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组。

数据经倾向性评分的匹配法(PSM)的处理后，palbociclib组的中位整体存活时间确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组，分别为57.8个月与 43.5个月(HR = 0.72）；两组的整体存活时间的结果，有统计学上的差异。分析的大多数亚组中，也均观察到palbociclib组的中位整体存活时间确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组。

在未校正的分析中，palbociclib组的rwPFS确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组，分别为中位19.8个月与13.9个月(HR=0.68）；两组的rwPFS的结果，有统计学上的差异。

在sIPTW 的分析中，palbociclib组的rwPFS确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组，分别为中位19.8个月与13.9个月(HR=0.70）；两组的rwPFS的结果，有统计学上的差异。PSM分析的结果与全队列分析和sIPTW的结果一致。分析的大多数亚组中，均观察到palbociclib组的rwPFS确实是显著长于单用芳香环酶的内分泌治疗组。。

如何看待受质疑的结果

近期对 PALOMA-2 研究中存活时间的分析发现组的整体存活时间的结果，却无统计学上的差异。而P-REALITY X与 PALOMA-2 研究中存活时间结果的差异有以下几种可能的解释。

整体存活时间是 PALOMA-2中次要的研究终点，其试验所需样本量的计算是依据主要终点的疾病控制时间。而P-REALITY X 研究中，整体存活时间为主要终点，检验的把握度为80%，所以试验要求的样本量更大（几乎是 PALOMA-2 的5倍），如此让整体存活时间改善结果呈现出差异性的可能性较大。
两个研究之间的患者特征差异很大。例如，PALOMA-2研究中患者的中位年龄为61~62岁，而 P-REALITY X 研究中患者为70岁。PALOMA-2 中的大多数患者是从医学中心入组的，而 P-REALITY X 中90%以上的患者是在小区医院接受治疗。
PALOMA-2研究的结果反映了palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并在少数符合严格纳排标准的患者，在密切监测的试验条件下的疗效。而P-REALITY X 的结果则反映了palbociclib，与一种芳香环酶的内分泌治疗合并在常规临床实务中的状况，可能比PALOMA-2的结果更具有普遍的代表性。此外，许多因素会对整体存活时间产生实质性的影响，例如合并症和后续治疗。所以应谨慎解释真实世界数据和随机对照试验结果之间的一致性。

现实很骨感 但真金不怕火炼

于2022年医学期刊 NPJ breast Cancer 上online发表了一项具有地域及人种多样性的多中心之临床实务研究（名为P-REALITY X）的分析结果。该项研究结果证实CDK4/6抑制剂的一种药物palbociclib，与芳香环酶的内分泌治疗合并，可以改善激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者之总体生存期及疾病控制时间。该项研究结果支持palbociclib，与芳香环酶的内分泌治疗合并，应该是激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者之第一线标准治疗的优先选择。

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