晚期结直肠癌患者当治疗不顺畅而进入了第三线的治疗，此时患者体能状态一般来说，比起其他癌肿而言是相对比较好，大多体力上是能够承受进一步的治疗。临床上会考虑抗血管生成的多分子靶向药物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib）， 或是口服化疗药物LONSURF (TAS-102，朗斯弗)。
而RAF/BRAF野生型肠癌且过去未接受过cetuximab治疗者，cetuximab搭配化疗irinotecan 也是可以考虑 。
但如果具备了微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复有缺陷（dMMR）患者，如果先前未用过免疫治疗，可以选择免疫治疗。
基因检测为HER2阳性、BRAF突变者也有相对应可行的靶向药物治疗。
对于RAS和BRAF都是野生型，且过去未接受过cetuximab治疗者，可以考虑再挑战cetuximab。
总体来说，晚期结直肠癌患者体能状态尚可，当治疗不顺畅而进入了第三线的治疗，治疗选择其实蛮依照病患属性而分层的精准出击。
抗血管生成的多分子靶向药物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），作用机制和毒副作用大同小异，一般这两个药不主张互换，除非是Regorafenib不能耐受，才可以考虑换用fruquintinib。
口服化疗药物LONSURF本质上是化学药，作用机制与小分子多分子靶向药物不同，因此TAS-102与小分子多分子靶向药物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），这两大类药物可以互相为三四线。口服化疗药物LONSURF搭配另一个抗血管新生靶向药物bevaciazumb，有很多研究证实，LONSURF+bevaciazumb确实是优于单用LONSURF。
对于MSI-H/dMMR这类少见但特殊的患者，如果我们前线没有使用过免疫治疗，三线治疗一定要用PD-1免疫药物，但现在PD-1免疫药物已经是MSI-H/dMMR这类少见但特殊的患者的第一线标准治疗，如果不考虑经济因素，之后三线应用PD-1免疫药物的可能性已不大。2
RAS/BRAF都是野生型，且一线治疗中已经接受过cetuximab治疗者，当第二线治疗失败后，经过ctDNA基因检测确认没有RAS/BRAF基因突变的前提下，三线及以后可以考虑再挑战cetuximab，可以加或不加化疗。
对于肿瘤范围比较大、但体力状况比较好的患者，还是可以考虑重新再给予化疗，且距离上一次使用的化疗有效间隔时间更长的化疗药物，可以优先考虑再导入。
三线及以后的治疗，应该要考虑疗效、安全性、经济性和便捷性等因素。
同为抗血管生成的多分子靶向药物Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）、呋喹替尼（fruquintinib），两者都各有特点。一项真实世界的研究发现fruquintinib比起Regorafenib有较优秀的疾病控制时间，尤其是过去使用过bevaciazumb/ramicirumab、或有肝脏转移者获益更多。临床上，肝脏是肠癌最常见的转移部位，大约有50%以上的患者会出现肝转移，很多患者在前线都应用过bevaciazumb/ramicirumab的治疗，这项真实世界的研究结果为fruquintinib与Regorafenib的治疗药物选择，提供了一定的参考信息。
另外从Regorafenib的既往研究中之亚组分析来看，其对于肺转移的患者效果比较好。同样，fruquintinib于其药物之FRESCO研究的回顾性分析发现，fruquintinib对总体族群都有帮忙，但对于肝脏转移患者的帮助似乎更大一些。但从fruquintinib和lonsurf与Regorafenib这三个药物的注册性试验，临床研究的治疗结果来看，三者于疾病控制时间（PFS）和总体生存期（OS）的治疗效果，基本上差异些微，处于伯仲之间。
而我们在临床上选择三线用药时，反而应该特别考虑的是药物的耐受性和患者的临床特征。比如说，如果计划要给患者使用免疫靶向联合模式的治疗方案，可能应该要考虑Regorafenib，因为Regorafenib与PD-1免疫治疗的研究资料目前最多，而且会更加倾向于挑选那些患者的临床特征是仅有肺和/或淋巴结转移、但没有肝转移的患者来治疗，因为现有的回顾性分析Regorafenib与PD-1免疫治疗的模式，对于合并有肺转移和淋巴结转移的患者，会比较受惠，而对肝转移者效果不佳。反观FRESCO的注册性试验，针对亚组分析发现，对肝转移的患者，可以优先考虑fruquintinib。
如果肠癌患者在第一、二线治疗中都没有看到bevaciazumb/ramicirumab的治疗有明显的获益，那在三线选择应该是fruquintinib或Regorafenib；如果患者在一、二线治疗中有看到bevaciazumb/ramicirumab的治疗有明显的获益，在三线治疗中优先使用lonsurf+bevaciazumb，让抗血管新生的效应一直持续下去。然后在后续的‘四线’治疗再考虑使用fruquintinib或Regorafenib。
化疗药lonsurf ，主要的毒性是骨髓毒性和消化道副作用，如果患者在先前的治疗中经常血球不足，消化道副作用特别明显，那就应该舍弃lonsurf优，而先考虑fruquintinib或Regorafenib；抗血管生成多分子靶向药物的一个令人苦恼的副作用是手足皮肤反应，如果过去治疗中皮肤副作用特别令人苦恼，三线治疗考虑到fruquintinib或Regorafenib，应该要三思而后行。总之，药物安全性直接会影响患者的生活质量，对于治疗鴂策上是不得不考虑的因素。
而药物可近性因素也要考虑，化疗药lonsurf与 Regorafenib目前台湾健保都有给副。fruquintinib目前尚未进入台湾。
最后是用药的便捷性也要考虑。lonsurf与 Regorafenib、fruquintinib都是口服药，但如果使用lonsurf+bevaciazumb，就有静脉注射的不便利。
晚期结直肠癌患者当治疗不顺畅而进入了第三线的治疗，此时患者体能状态一般来说，比起其他癌肿而言是相对比较好，大多体力上是能够承受进一步的治疗。临床上会根据药物疗效、安全性、耐受性、生活质量、经济和给药的方便性，综合考虑来做出第三线的治疗的决策。
因为晚期肠癌中属于微卫星稳定（MSS）型占比有95%，这部分患者如也能在免疫治疗方面有突破，将会非常有意义。2021年ASCO大会上有一份报告，fruquintinib搭配免疫治疗用于结癌后线治疗的研究之初步结果显示， 22位患者的治疗客观缓解率达到27.3%，疾病控制率高达95.5%，疾病控制时间有 6.9个月，且副作用是可处置，这个疗效成绩显然已经超过了单用靶向或是单用免疫治疗的疗效，揭露了fruquintinib搭配免疫治疗可能有协同作用。而Regorafenib与PD-1免疫治疗的REGONIVO模式已经在MSS肠癌获得了成绩，特别是肺转移者。
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