文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
强烈建议戒烟、限酒、减重至正常水平，藉以降低胰腺癌发病的风险
有胰腺癌家族史的高风险个体应接受遗传性癌症咨询，并考虑进行传性癌症基因检测；
胰腺癌高风险的个体之癌症筛查应在专业医疗中心进行，通常自50岁（或比亲属最年轻患病个体早10年）开始筛检，以期早期发现胰腺癌；
胰腺癌首选筛查监测的方式，每年进行腹部超音波内镜检查（EUS）/胰腺核磁共振（MRI）检查。
大约3/4的胰腺癌发生在胰头，17%-26%发生在胰体和胰尾。胰腺癌的常见症状包括黄疸（胰头肿瘤）、腹痛、体重减轻、脂肪泻以及新发糖尿病或恶化；有时可见十二指肠的阻塞。
影像学检查
影像学检查胰腺癌之目的:评估肿瘤位置和大小；胰周围静脉和动脉受侵犯的情况；局部区域淋巴扩散的程度和是否有远程转移及其范围（肝脏、淋巴结、腹膜和肺）。
当怀疑为胰腺癌的首选影像学检查应为多期（包括晚期动脉期和门静脉期）对比增强性的胸腹部和骨盆腔计算机断层；
若因胰头肿瘤阻塞出现黄疸，应在胆道引流或支架置入前进行影像学的检查
应在开始治疗前4周进行影像学检查
- 当计算机断层检查可及或无法说明诊断或显示胰腺囊性病变时，可以选则腹部核磁共振（MRI）检查；
建议采用专用成像方案（dedicated imAG(AG (nab-paclitaxel+ gemcitabine）ing protocols）（；针对影像学结果的综合分析应纳入标准化报告模板中；
不建议使用正子摄影PET-CT来诊断胰腺癌原发肿瘤，但可使用PET-CT对局部胰腺癌进行分期以及判断是否存在远处转移（当影像学可疑或CA 19-9升高）
- 建议在手术前进行肝脏核磁共振（MRI）检查，以确认是否存在小肝转移灶
应在化疗开始之前获得胰腺癌的细胞学或活检证据，且最好是藉由EUS检查下获得
所有局部胰腺癌都应在多学科肿瘤委员会（MDTB）的讨论及指导下接受胰腺的影像学检查、手术。
组织病理学
胰腺导管和外分泌腺是胰腺癌发生的主要部位，发生于外分泌腺的胰腺癌仅占有2%，多为良性；最常见的胰腺癌发生于胰腺导管（称之为胰腺导管腺癌/PDAC），约占所有胰腺癌的80%。胰腺神经内分泌肿瘤/神经内分泌癌是第二常见的胰腺恶性肿瘤。胰腺癌最常见的癌前病变为胰腺上皮内瘤变（PanIN），其次是导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）和黏液性囊性肿瘤。
分子生物学
基因突变：胰腺癌中常见的基因突变可分为以下几类：
致癌基因（主要为KRAS）的突变占比9成以上；合并有TP53、p16/CDKN2A和SMAD4等抑癌基因的失活；且部分有基因组修复基因的缺陷，多为参与DNA损伤修复（DDR）的基因hMLH1和MSH2，体细胞突变，或是参与同源重组修复（HRR）的基因BRCA1和BRCA2的遗传性基因突变。
所以有胰腺癌家族史和胰腺癌高风险族群应该要接受遗传咨询；通常下，胰腺癌患者建议进行KRAS和BRCA基因的检测，·若次世代基因检测（NGS）结果显示为KRAS野生型的胰腺癌，建议进行罕见基因突变的检测。对于转移性KRAS野生型的胰腺癌，则应该同时评估是否有微卫星状态高度不稳定性（MSI-H）、NTRK融合状态和其他罕见融合突变；若无法尽行多基因的检测，则建议可以使用其他病理分法方法去检测MSI状态和是否有NTRK基因的融合。
- 抽血检验之CA 19-9的水平可作为评估胰腺癌的疾病负担、指导治疗决策的血清生物标志物。而CA19-9水平对于胰腺癌的筛查是无益的，但可作为胰腺癌的重要预后因素。
胰腺癌的分期及风险评估
可以手术切除或临近可以手术切除的胰腺癌
胰腺癌的预后主要取决于国际抗癌联盟（UICC）2017年TNM分期系统中提及的肿瘤相关因素。
国际胰腺学会（IAP）2017年提出临近可以手术切除的胰腺癌C的定义：
- 解剖学；
- 生物学，包括血清CA 19-9＞500 IU/ml、经手术切片或PET-CT检查诊断为具有区域淋巴结转移的；
- ③条件性，包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（体能状态评分为）≥2。辅助治疗的可行性及完成情况，也是决定临近可以手术切除的胰腺癌之预后的重要因素之一。
晚期胰腺癌
晚期胰腺癌的不良预后相关因素，大多是根据关键性的3期临床试验加以确定：
体能状态较差（ECOG 体能状态评分为≥2）、年龄＞65岁、白蛋白＜35g/l、同时性转移/肝转移、转移灶数量、血清CA 19-9高水平，这些都与生存结局呈现负相关。
经MDTB讨论后，确定胰腺癌的分期（可切除、临近可以手术切除、局部进展期、晚期/转移性），并将营养状况、体能状况和合并症等因素纳入考虑。
针对局部晚期胰腺癌的治疗
可以手术切除胰腺癌的治疗
手术切除肿瘤是胰腺癌现有的根治性治疗手段。经影像学评估后手术切除根治率高且肿瘤切缘为阴性（R0切除）机率高的患者，首选手术治疗。手术期间建议对胰颈横断和胆总管横断边缘进行冰冻切片的分析，且·应针对外科医生确定的所有手术切缘都检视其肿瘤清除率。而·位于胰体或胰尾的肿瘤，建议进行标准淋巴结切除术，并应切除超过16个淋巴结，以便对疾病进行充分的病理分期。
病理分析中应报告检查的淋巴结总数和淋巴结阳性比率（受侵犯淋巴结的数量占检查淋巴结数量的比例）。除非有禁忌症，接受手术的患者应接受普通肝素或低分子肝素(LMWH) 的围手术期之血栓预防措施。若胆红素水平超过2.5，有胆管发炎患者、可以先接受术前辅助治疗，或手术延迟超过2周的患者，先进行胆汁的引流，但由于严谨的临床实证据，不建议对可以手术切除的胰腺癌都进行术前辅助治疗，除了参与临床试验以外。
- 胰腺癌手术切除后，强烈建议完成6个月的术后辅助化疗；建议对体能好的患者进行术后辅助化疗 mFOLFIRINOX的方案。而对于不适合接受mFOLFIRINOX治疗的患者（年龄>75岁、ECOG 体能状态评分为 2或有 mFOLFIRINOX禁忌症），可以改用gemcitabine /capecitabine作为术后辅助化疗的替代选择。至于gemcitabine/5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）的术后辅助化疗方案仅限于体能状态较差的患者。不建议且不应在临床试验之外，对患者进行术后辅助性的同步放化疗（CRT）。
临近可以手术切除的胰腺癌
有证据支持显示应该考虑使用前导性的全身治疗，而非首选手术。但如果直接手术后R1的切除率很高，则应该考虑尽可能纳入临床试验的范畴。·若纳入临床试验是不可行的，则建议先行全身的前导性治疗，而非首选手术（Ⅱ，A）。
而建议先行全身的前导性治疗（方案为FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）），然后根据具体反应的情况，进行同步放化疗后再给予手术；·当FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）方案是不可行时，可考虑Gmeciatbine/oxaliplatin或是 Gemcitabine/Capecitabine，于前导性治疗后可考虑使用capecitabine的同步放化疗。
同步放化疗后，体能状态良好、无疾病恶化且血清CA 19-9水平下降的患者，应该后续给予手术探查，除非有禁忌症。
局部晚期胰腺癌的治疗
局部晚期胰腺癌占胰腺癌的30-40%，因肿瘤周围血管侵袭而无法切除。在局部晚期胰腺癌中，转化治疗的目的是使肿瘤退缩，使得初始不可手术切除的肿瘤转画为可以切除。所有患者必须由MDTB每2-3个月评估一次，评估是否已经转化为可以手术切除的。转化治疗可以选择化疗方案FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE），当转化治疗6个月后，评估是否可行手术治疗，尤其是CA 19-9水平下降显著、出现临床上肿瘤缓解或肿瘤降期，则MDTB讨论手术切除的可能性。
不建议在转化治疗后进行动脉切除，但可以在经验丰富的医疗中心根据具体情况进行个别的考虑。
晚期及转移性胰腺癌的治疗
转移性胰腺癌的治疗的选择取决于病患的体能状态。对于ECOG 体能状态评分为 0-1且胆红素水平<1.5倍正常上线的患者，可以考虑以下两种化疗方案：FOLFIRINOX或AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）；对于ECOG 体能状态评分为 2、Karnofsky 体能状态评分为（K体能状态评分为）≥70且胆红素水平≤1.5倍正常上线的患者，可以考虑AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）； 对于ECOG 体能状态评分为 2、K体能状态评分为 <70和/或胆红素水平> 1.5倍ULN的患者，则只能考虑gemcitabine的单药治疗；对于ECOG 体能状态评分为 3-4的患者，应考虑支持性治疗，给予症状处理，因为此时化疗的风险超过获益。
晚期及转移性胰腺癌的治疗通常应每8-12周评估一次治疗效果，并应评量临床状态、CA 19-9水平和影像学检测结果。
对于携带遗传性BRCA基因突变的患者应接受含铂类的化疗。
而之后的二线治疗推荐如下:
- ECOG 体能状态评分为 0-1且体能状态良好的患者在FOLFIRINOX一线治疗后可以再给予接受AG (NAB-PACLITAXEL+ GEMCITABINE）或gemcitabine的化疗；而·ECOG 体能状态评分为 0-1或已恢复至ECOG 体能状态评分为 0-1且既往接受含gemcitabine化疗的患者，可以考虑安得能微脂体注射剂 (Onivyde) +5-FU+LV 。至于使用含oxaliplation的二线治疗（例如mFOLFOX6）目前仍有争议，可考虑将其作为初治ECOG 体能状态评分为 0-2患者的替代方案。
对于ECOG 体能状态评分为 3-4的患者，建议以症状为导向的支持性疗法，任何类型的化疗风险都大于获益。
大多数胰腺癌患者营养状况不佳、体能状况较差，不适合接受三线治疗；无推荐方案，支持治疗较为合适；对于体能状态评分为评分良好的患者，首选世建议参加临床试验。
应该对所有转移性胰腺癌患者进行遗传性BRCA基因的检测，从而确定适宜接受含铂类化疗的人群，随后使用oalaprib的维持治疗。对于携带BRCA1/2胚系突变对铂类化疗有反应或疾病稳定的患者，可选择oalaprib维持治疗。 对于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者，Pembrolizumab可以推荐作为二线及以后的治疗选项。对于NTRK基因融合性突变的患者，推荐使用larotrectinib或entrectinib。
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