结直肠癌中，最常见的基因突变位点是KRAS基因突变。
研究显示，晚期结直肠癌中有KRAS 基因突变的比例大约有 30%。
近几年来，针对微卫星状态高度不稳定（MSI-H）、HER-2 基因扩增、BRAF 基因突变等，特殊突变位点的靶向或免疫药物的研发，以及相关临床试验都有重大突破，而且有相对应的靶向药物已经用于临床实务。
其中对于 KRAS 突变的晚期结直肠癌，目前仍然无靶向药物，临床上的需求极大。
在晚期结直肠癌的KRAS基因突变中，有97%的KRAS基因突变发生在12号或13号氨基酸的残基，包括G12C、G12D、G13D等，其中KRAS G12C 突变虽然仅仅是 KRAS 基因突变的 8-9%，属于小众比例，但携带有这种KRAS G12C突变的患者，预后比较差，而且对于晚期结直肠癌的标准疗法，很容易产生抗药性，一旦历经了化疗或免疫治疗的失败，其后的治疗选择空间相当狭隘。
因此针对晚期结直肠癌的KRAS基因突变的靶向药物，成功研发和应用，将会为临床实务面上，带来十足的进步和改变。
2022年 ESMO (欧洲肿瘤内科学会)年会上，所报告的 KRYSTAL-1临床试验， 研究结果证实KRAS G12C 的抑制剂- Adagrasib作为实KRAS G12C 的靶向药物之有效性。
从作用机制角度去分析，根据 BRAF 突变型之晚期结直肠癌的靶向治疗发展过程中，透过“EGFR讯号通路的全阻断”，使用上游之EGFR阻断，搭配下游之BRAF的靶向药物。
KRAS G12C突变是晚期结直肠癌的驱动性突变，发生率为3-4%的晚期结直肠癌，且是EGFR靶向药物cetuxiamb治疗结直肠癌的重要之不良预后的标志。
Adagrasib是一种高度选择性的KRAS G12C的靶向药物，有共价抑制剂的作用，可以用不可逆的方式，去选择性结合KRAS G12C，将其锁定在”非活性”的状态，使KRAS G12C致癌功能关闭。
通过优化可以维持Adagrasib 其抑制的功能，Adagrasib且具有较长的半衰期（23小时）、剂量依赖性的药物代谢与动力学，以及Adagrasib具备有比较好的中枢神经系统渗透性，对脑转移有帮助。
KRAS G12C的持久抑制，在晚期结直肠癌的中是非常重要，因为讯号通路对KRAS的回馈，会再启动其对产生了cetuxiamb治疗结直肠癌的易感性。
临床前数据的数据显示，EGFR/KRAS G12C联合，起到双重阻断，更进一步加强对KRAS依赖性讯号的抑制，并克服适应性的回馈以提高疗效，为晚期结直肠癌的KRAS突变的治疗，提供了合理的共同靶向治疗的策略。
异曲同工之妙的是，首先使用 KRAS G12C抑制剂Adagrasib ，进而导致了KRAS 的状态，处于失去活性的阶段，同时合并cetuxiamb抑制细胞膜外之EGFR 受体的活性，进行给予对上游之EGFR的阻断。
所以，合并EGFR/KRAS G12C的双靶向治疗，进一步可以优化KRAS G12C的靶向药物其对抗晚期结直肠癌的效力，让双剑合璧展露出良好的疗效和耐受性。
KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列的第1/2期临床试验，该研究目的在评估Adagrasib对KRAS G12C突变的晚期实体癌患者的安全性和有效性。而对KRAS G12C突变的结直肠癌的第二种治疗选择就是Adagrasib。包括 Adagrasib（早晚600 mg）单一药物的治疗组、以及Adagrasib 合并cetuxiamb（cetuxiamb首剂量是400 mg/m2，之后每周给予 250 mg/m2，或是给予药物治疗前，每两周给予500 mg/m2）的合并治疗组。
KRYSTAL-1临床试验结果如下:
截至2022年6月16日，有44名患者接受了Adagrasib的单一药物治疗，32名患者接受了Adagrasib与cetuxiamb的合并治疗。
在Adagrasib单一药治疗组之中位追踪时间为20.1月，中位年龄为59岁，50%为女性，先前重度全身治疗，52%和48%分别为ECOG PS 0和1。
在43位可以评估（研究者评估）疗效的患者中，肿瘤客观缓解率为19%，疾病控制率为86%。中位治疗有效时间为4.3 个月，中位疾病控制生存期（PFS）为5.6 个月。
Adagrasib与cetuxiamb的合并治疗组之中位追踪有17.5月，中位年龄为60岁，53%为女性， 44%和56%分别为ECOG PS 0和1。在28例可评估（研究者评估）疗效的患者中，肿瘤客观缓解率为46%，疾病控制率为100%。中位治疗有效时间为7.6 个月，中位PFS为6.9 个月。
第1-2级和3-4级治疗相关的不良事件（TRAEs）分别发生在Adagrasib单药治疗组中59%和34%的患者身上，而分别有84%和16%的患者发生在Adagrasib与cetuxiamb的合并治疗中。没有发生第5级TRAE。
Adagrasib作为单一药物治疗，或者与cetuximab合用，确实显示出良好的耐受性。在过去已经接受过重度治疗的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中，KRYSTAL-1临床试验结果可以看出Adagrasib单一药物治疗，或是与cetuximab合用，都具有潜力的临床疗效，其中Adagrasib与cetuxiamb的合并治疗，中位治疗有效时间及疾病控制的反应更为持久。
目前，Adagrasib的合并治疗，用于治疗KRAS G12C突变结直肠癌的第3期临床试验-KRYSTAL-10（NCT04793958）正在进行中，让我们拭目以待。
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