磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 通路是人类癌症中最常被激活的讯号通路。因此，已经开发了许多针对该途径的癌症靶向药物PI3K 抑制剂。

然而，由于癌症靶向药物PI3K 抑制剂，例如: Alpelisib（阿培利西）(商品名Piqray，爱克利）有一定的毒性，以及癌症靶向药物PI3K 抑制剂无法有效地将途径下调至治疗肿瘤所需的水平，大多数的癌症靶向药物PI3K 抑制剂都没有开发成功。

导致部分癌症靶向药物PI3K 抑制剂无法下调PI3K讯号通路的部分原因，是因围内在的适应性反应，也称为补偿性机制或反馈循环，导致抑制PI3K讯号通路后又重新启动PI3K讯号通路，让这些化合物的有效性不佳。此外，癌细胞的可塑性于癌症靶向药物PI3K 抑制剂耐药性中有着潜在的作用。

PI3K讯号通路在调控癌细胞的生长、存活、增殖、运动和血管生成等生物过程中发挥核心作用。该通路的过度启动与肿瘤进展有关，是人类癌症中最常见的讯号通路异常。兹将PI3K靶向药物之耐药性机制列举如下:

癌细胞会透过维持或重新建立PI3K讯号通路的激活，或是透过诱导替代的信号通路，来逃避靶向药物造成的PI3K讯号通路的下调。

在一些情况下，耐药性的发展可能是由于 PTEN基因表达的丧失，或是RSK3/4、PIM、AXL、FOXM1、NOTCH、c-MYC、PDK-1-SGK1、SGK3 和 CDK4/6 、KRAS等基因的表达突变所引起。然而，在某些情况下，PI3K讯号通路的下调可能导致内在补偿机制，最终结果是癌细胞存活。这些补偿机制也可以称为反馈循环或自体适应反应。

为了将来自细胞外环境的刺激准确地转化为适当的转录输出，讯号通路受到多种补偿机制的严格调节，这些机制可以有效地下调或上调讯号通路的强度。维持这种紧密平衡作用的机制也被保留在癌细胞中，但在大多数情况下，有致癌驱动基因突变时会降低平衡作用机制反应。然而，上述的反馈循环会在靶向药物抑制后再次被激活或解除对平衡作用机制的抑制，导致讯号通路重新又启动，最终治疗耐药性产生。

短期治疗可能会导致这些反馈循环的激活，随后会降低总体治疗的反应率，但长期给药可能会导致癌细胞获得耐药性基因的突变。

荷尔蒙受体阳性的乳癌之内分泌治疗证明是与 PIK3CA 突变有密切相关，通过过度活跃的突变或讯号通路之成分的上调，增强 PI3K 讯号通路会驱动内分泌治疗有耐药。此时用mTOR 抑制与荷尔蒙治疗结合可以提供了显著的抗肿瘤活性。

传统荷尔蒙治疗后会影响PI3K 讯号通路的，PI3K靶向药物同样可以促进荷尔蒙受体的活性，从而导致对 PI3K靶向药物治疗的适应性及耐药性，研究认为是部分耐药基因的表达增强导致荷尔蒙受体活性的增加和PI3K靶向药物治疗敏感性降低。

耐药性机制是基于讯号通路的内在变化，导致 PI3K 讯号通路或参与维持细胞增殖的辅助途径被重新激活。然而，与讯号通路有关之酵素的下调也会导致产生特殊的转录程序，从而产生“耐药性”的癌细胞群。与原发性耐药性相反，这是肿瘤细胞为了在治疗时短暂存活但不是为了增殖的状态。然而，它们可以提供缓慢致瘤性的循环癌细胞的储存库，从中可以进化出有适应治疗之耐药性机制的二级遗传机制。新的证据表明，这些细胞不仅是对靶向治疗、而且也是对免疫治疗产生继发性耐药性机制的核心。

而这种癌细胞的保护措施已被证明与癌细胞的表型转换有关，通常将此称之为细胞可塑性，由上皮性肿瘤进展到间质性的状态。这种上皮-间质转化 (EMT) 长期以来一直与化疗之耐药性机制有关。最重要的是，这种耐药性状态在停药后是可逆的，部是由驱动耐药性机制的基因突变所导致。这种情况的另一个证明论据是观察到使用表观遗传抑制剂，例如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂或溴结构域和额外末端结构域 (BET) 的抑制剂，与PI3K靶向药物合并在临床前治疗模型中是有效的可以逆转耐药性。

处于于选择性PI3K靶向药物治疗压力下的癌细胞，可以进入耐药性的状态，类似于被称为”滞育的保守生存”的进化策略。滞育指的是一种可逆的环境诱导状态，这种作用已被证明是由 mTOR 蛋白所部分调节的。

PI3K 讯号通路在几乎所有癌症类型中都有过度激活，PI3K讯号通路的重新激活在癌细胞增殖和存活中起关键作用。PI3K靶向药物治疗后导致癌细胞内在的适应性反应，这些反应在治疗后会重新建立PI3K 讯号通路的激活，导致PI3K 讯号通路没有被充分抑制，进而导致癌细胞进展。此外，由细胞的可塑性或滞育样机制的变化也会导致的药物耐药性的建立，都进一步限制PI3K靶向药物治疗的抗肿瘤特性。这不仅强调了增加对 PI3K 讯号通路传导的复杂性，而且极大地支持了使用特定组合来克服这些耐药性机制的证据。

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