中文所称的微卫星稳定者（MSS）与错配修复功能完整（pMMR）之转移性结直肠癌，过去认为是癌症免疫治疗的禁区。
人类错配修复基因（MMR基因）经过转录翻译后，可以制造出相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失，会进而造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能，而造成堆积，终究导致微卫星状态不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。
MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）；而MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。
近年来，免疫检查点抑制剂已经逐渐成为治疗许多转移性癌症患者的重要选择，并显示出良好的疗效，尤其是在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作为治疗MSI-H/dMMR的实体癌症的第二线或第二线以后的治疗。而美国FDA已经核准癌症免疫治疗中的PD-1免疫检查点抑制剂中的 pembrolizumab可以作为治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的一线以及第二线或第二线以后的治疗。
然而，MSI-H/dMMR在转移性结直肠癌患者中的占比，大约只有5%；而大多数转移性结直肠癌患者都属于微卫星稳定型（MSS）或是pMMR，其对于单一的免疫检查点抑制剂药物之治疗反应很不好。这主要是归因于这一类型的转移性结直肠癌患者先天上就有原发性免疫检查点抑制剂治疗的抗药机制，包括有其体内CD8+ T细胞对免疫原性的识别性较低、抗原呈递机制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本来就是过度表达，以及肿瘤微环境中有明显的免疫抑制作用等。
MSS或是pMMR型的转移性结直肠癌患者，通常被归类为对免疫治疗反应冷淡的“冷肿瘤”，目前针对这一类型的转移性结直肠癌患者主要会采用“联合治疗的策略”，来提高现有的免疫检查点抑制剂药物在这一类型的转移性结直肠癌患者患者中的疗效。希望能够藉由“联合治疗的策略”将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗反应热烈的“热肿瘤”，或是透过过鉴别出这一类型的转移性结直肠癌患者中的”天选之人”，具备有对于免疫疗法获益的潜在分子生物标记物，而能够藉此提高免疫治疗的效果。
要如何将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”?
首先需要启动与肿瘤相关的抗原特异性的细胞，并且增强肿瘤周围的T细胞浸润。基于此，目前正在进行多种“联合治疗的策略” 的方案正在积极研究探索，包括免疫检查点抑制剂合并化疗、抗血管新生的标靶药物、其他免疫检查点抑制剂、MEK标靶药物、多激酶抑制剂、双特异性抗体和放疗的治疗策略，希望能够找找寻出更有效的“联合治疗的策略”，以提高MSS/pMMR 的转移性结直肠癌患者的治疗反应和存活率。现在就联合治疗的新进展跟各位报告。
免疫检查点抑制剂合并化疗及抗血管新生标靶药物部分:
免疫检查点抑制剂合并化疗及抗血管新生标靶药物的策略是可能会诱导出”免疫原性细胞死亡”的反应、肿瘤抗原的释放，以及CD8+ 淋巴细胞向肿瘤微环境的渗透与浸润。一项名为AtezoTRIBE的临床试验，该研究收录了未经选择的转移性结直肠癌患者（临床试验中包括了6%~7%的MSI-H/dMMR 患者），比较了第一线接受化疗方案FOLFOXIRI及抗血管新生标靶药物(bevacizumab/贝伐珠单抗)，或是FOLFOXIRI方案加上抗血管新生标靶药物与免疫检查点抑制剂 Atezolizumab (商品名：Tecentriq/癌自御/阿替利珠单抗）的治疗之疗效和安全性。在目前公布AtezoTRIBE临床试验的研究结果显示，在MSS/pMMR的转移性结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂合并化疗及抗血管新生标靶药物方案的治疗其中位疾病控制时间(mPFS)为12.9个月，而传统治疗模式(化疗及抗血管新生标靶药物方案)为11.4个月。
一种免疫指标的检测称之为Immunoscore®(免疫评分)，其是透过肿瘤组织切片染色后，计算位于肿瘤中心以及肿瘤浸润边缘的CD3+/CD8+ 等T细胞密度，依其密度从低到高，分为五级、分别给与0分到最高4分。AtezoTRIBE临床试验中发现Immunoscore®(免疫评分)高的MSS/pMMR的转移性结直肠癌患者，可以透过添加免疫检查点抑制剂的合并治疗下可以获得实质上有意义的帮助（风险比HR 0.43），这点是与免疫评分低的肿瘤患者是不同的表现（HR 1.09）。
而另一种免疫指标的检测称之为肿瘤突变负荷(TMB, tumor mutational burden)，TMB 是肿瘤组织 DNA 中基因组体细胞突变数的指数，测量肿瘤细胞内编码蛋白的平均每百万碱基（1Mb）范围内的非同义碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、 基因插入或缺失等各种形式的突变。
AtezoTRIBE临床试验中发现TMB 高的MSS/pMMR的转移性结直肠癌患者对于合并免疫检查点抑制剂的疗效可能更好，这些发现值得在正确设计的第三期临床试验中得到证实。
在第三期临床试验的CheckMate 9X8研究中，收录了未经选择的转移性结直肠癌患者（临床试验中包括了5-10%的MSI-H/dMMR的患者），随机分配分配接受化疗方案mFOLFOX6及抗血管新生标靶药物(bevacizumab)或是化疗与标靶加上免疫检查点抑制剂(Nivolumab，商品名：OPDIVO 保疾伏)的治疗。两组治疗的中位疾病控制时间(mPFS)都为11.9个月；然而，在具有CMS1、CMS3以及肿瘤细胞中CD8+≥2%的患者中，研究资料支持联合治疗的策略。
其他临床试验的MODUL和BACCI的研究也探索了联合治疗的策略-免疫检查点抑制剂合并化疗及抗血管新生标靶药物的治疗其用于MSS/pMMR 的转移性结直肠癌的维持和挽救治疗的疗效。尽管在某些族群中显示出疗效，但并未观察到该联合治疗的方案具有临床意义的优势。
双重免疫检查点抑制剂的策略
第2期随机临床试验、名为CO.26的研究，研究者评估了双重免疫检查点抑制剂的策略- Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌宁）合并了抗CTLA-4抗体（tremelimumab）挽救治疗的疗效，MSS/pMMR 的转移性结直肠癌患者的存活率可以因此获得显著的改善（HR 0.66）。
新型双重免疫检查点抑制剂之抗CTLA-4抗体botensilimab合并了抗PD-1抗体（balstilimab）治疗41例MSS/pMMR 的转移性结直肠癌患者，治疗有反应的比率为24%，疾病控制率为73%。此外，在没有肝脏转移的患者中，治疗有反应的比率则为42%，疾病控制率为96%。
免疫检查点抑制剂合并MEK标靶药物、多激酶抑制剂、放疗部分
第3期随机临床试验、名为COTEZO IMblaze370研究中，与Regorafenib （Stivarga/癌瑞格/瑞戈非尼）单药治疗相比，免疫检查点抑制剂 Atezolizumab 合并MEK抑制剂-cobimetinib的治疗在疾病控制时间和整体存活时间方面，均未显示出显著的优势。
第Ib期临床试验、名为REGONIVO的研究结果显示，Nivolumab 合并Regorafenib的治疗有反应的比率较高，整体存活时间方面也呈现出很乐观的成绩。
第2期临床试验、名为LEAP-005研究中，pembrolizumab 合并Lenvatinib (Lenvima/乐卫玛/仑伐替尼)用于过去已经接受过治疗的转移性结直肠癌患者，治疗有反应的比率为22%，毒性是可以管控的。目前正在进行的3期随机临床试验LEAP-017的研究是比较了标准治疗后但恶化者，使用pembrolizumab 合并Lenvatinib或是标准的挽救方案，治疗过去已经接受过治疗的转移性结直肠癌患者的疗效，结果值得期待。
据研究结果显示，在转移性结直肠癌患者中大约有40%的患者存在MGMG（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）基因甲基化的情形，这一状态是会影响化疗药物Temozolomide(Temodal/帝盟多/替莫唑胺)治疗的效果。临床前研究表明，Temozolomide可以导致癌细胞出现dMMR，进而增加肿瘤的突变负荷（TMB），因此可以提高对免疫治疗的敏感性。在一项针对33例MSS/pMMR和MGMG基因沉默的转移性结直肠癌患者的MAYA研究中，采用双重免疫检查点抑制剂-Nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏、伊匹木单抗）合并Temozolomide的联合治疗，治疗有反应的比率为45%，中位疾病控制时间（mPFS）为7.0个月，中位总体生存期（mOS）为18.4个月。
目前正在进行的ARETHUSA临床试验，研究探索了在MSS/pMMR和MGMG基因沉默的转移性结直肠癌患者患者使用Temozolomide的诱导治疗对疗效和突变的影响，并评估了pembrolizumab在Temozolomide的治疗后TMB较高患者中的疗效。目前公告的循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）的初步分析结果显示，患者在接受Temozolomide的诱导治疗后出现了特定的突变特征，包括了出现MSH6基因的突变和TMB的增加，这些变化也使得在接受pembrolizumab的免疫治疗期间，患者的疾病趋于稳定。
尽管免疫治疗与放疗的联合使用在提高治疗效果方面具有潜力，然而在MSS/pMMR 的转移性结直肠癌患者中，目前尚未观察到治疗反应率和疾病控制时间方面尚有令人关注的疗效。
其他免疫联合治疗的策略
尽管已经对MSS/pMMR 的转移性结直肠癌患者的各种预测性生物标记物做了许多研究，但更精确和可靠的标志物仍有待更进一步地确定。
POLE基因的外切酶结构域突变（在转移性结直肠癌患者中占1%~3%）可以导致DNA修复的缺陷，从而导致出现超突变的分子表型。在一项使用Durvalumab单药治疗MSI-H/dMMR或POLE突变的转移性结直肠癌患者的2期临床试验中，治疗有反应的比率为42.4%。在3例POLE突变的转移性结直肠癌患者中，1例外切酶结构域突变患者接受Durvalumab单药治疗，肿瘤获得了客观缓解。
TMB是衡量肿瘤基因组特定编码区内体细胞编码突变总量指针，TMB可以透过基于NGS基因检测进行TMB的定量测量。2期临床试验名为KEYNOTE-158的研究，评估了pembrolizumab的免疫单药物治疗实体癌症患者的疗效，研究发现，属于TMB-高的患者（定义为≥10个突变/兆碱基）治疗有反应的比率为29%，而非TMB-高肿瘤患者治疗有反应的比率为6%。根据这一个结果，pembrolizumab的免疫单药物治疗已经获得美国和日本核准可以用于先前已经过药物治疗且不可以手术切除的TMB-高之实体癌症的患者。然而，需要特别提醒的是，在KEYNOTE-158研究中796位患者进行疗效评估的患者中并未包括了转移性结直肠癌患者。
而免疫治疗在TMB-高之实体癌症的疗效与CD8+T细胞水平之间存在有相关性，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等肿瘤类型其TMB-高之患者其疗效较好，而在乳癌、前列腺癌和脑胶质瘤等肿瘤类型其TMB-高之患者的疗效就不甚理想。
2期临床试验、名为TAPUR篮子试验中，PD-1的免疫检查点抑制剂治疗27例TMB-高但是为MSS的转移性结直肠癌患者，治疗有反应的比率为只有4%，疾病控制率只有28%，表明免疫治疗用于此类患者的疗效是相当有限的。此外，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）的一项回顾性分析研究也显示，在排除了MSI-H、POLE或POLD突变的患者后，TMB≥10mut/Mb且MSS型的转移性结直肠癌患者，与TMB<10mut/Mb且MSS型的转移性结直肠癌患者相比，接受免疫治能够让存活率提升上获益者是相当有限的。
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