乳癌節拍器式化療新應用 搭配HDACs抑制劑剋必達可以在CDK4/6 抑制劑治療失效後嶄露頭角

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

組蛋白去乙醯化酶（Histone deacetylases，簡稱HDACs）抑制劑-Chidamide ( Tucidinostat/剋必達/Kepida)，在台灣自2025 年12 月1 日健保給付於乳癌，其規定如下:

與exemestane (Aromasin/諾曼癌素)併用，適用於曾接受過至少一種治療轉移性的內分泌併用CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化，且未曾使用exemestane之荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性，且尚未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)之停經後轉移性乳癌病人。

需經事前審查核准後使用，每次申請之療程以3個月為限。初次申請時需檢送病理報告及影像報告，之後每3個月申請一次，再次申請時需檢附影像資料及前次治療結果評估資料證實無惡化，才可繼續使用。本藥品與everolimus（癌伏妥/Afinitor）僅得擇一使用，除因耐受性不良，不得互換。

組蛋白去乙醯化酶（Histone deacetylases，簡稱HDACs）是表觀遺傳修飾中最具代表性的酵素之一，HDACs在染色質的修飾、基因表現的調控以及細胞週期的分化和凋亡中發揮關鍵作用。表觀遺傳的調控失調可導致癌症的發生與發展，也因此作用於HDACs的抑制劑在多種類型癌症中均展現出顯著的臨床療效。

對於荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2（簡稱HER2）陰性的晚期乳癌，如果使用過CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）後病況仍然惡化的患者，後續治療選項持續地與時俱進，目前建議檢測進行基因突變，偵測是否有PIK3CA、AKT、PTEN及 ESR1與BRCA1/2，以精準選用相對應的基因藥物。 如果未能偵測到上述的基因變化之時候，可以考慮使用新型抗體藥物複合體 (Antibody-Drug Conjugates，簡稱ADC)藥物，例如:Sacituzumab govitecan (商品名：Trodelvy 拓達維)、T-DXd (Trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu/優赫得)，或是化療、剋必達。

化療種類眾多，其中之「節拍器式化療」（Metronomic Chemotherapy）是一種新興的癌症治療概念。它與傳統化療最大的不同在於給藥的「節奏」與「劑量」。節拍器式化療使用的劑量通常僅為傳統化療「最大耐受劑量」的 1/10 到 1/3，且節拍器式化療的給藥頻率極高（例如：每天服用或每週固定給藥）。相較於傳統化療需要數週的休息才能夠讓身體修復，然而節拍式化療則是像節拍器一樣規律且持續地給藥。節拍器式化療治療之主要目的不是直接殺死所有癌細胞，而是藉由穩定血中藥物濃度，抑制供應腫瘤養分的新生血管；且能夠緩解腫瘤內部的缺氧狀態，因此可以改善免疫系統對腫瘤的抑制能力。傳統化療與節拍器式化療的區分，如下:

面對使用過CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）後病況仍然惡化的荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2（簡稱HER2）陰性晚期乳癌患者，倘若將節拍器式化療搭配剋必達的治療，有治療上的可行性嗎?成效如何?如此方案搭配傳統的荷爾蒙二線治療代表藥物Fulvestrant、或芳香環酶抑制劑會更好嗎? Fulvestrant（常見商品名:法洛德，Faslodex/Fustron）是一種雌激素受體降解劑（SERD），專門用於治療荷爾蒙受體陽性的停經後的晚期或轉移性乳癌。它透過結合並降解雌激素受體，阻斷雌激素對腫瘤的營養作用，通常以肌肉注射方式給藥，劑量為每月 500 毫克。

一項發表於2026年Signal Transduction and Targeted Therapy醫學期刊上的多中心之第二期臨床研究（SYSUCC-020 試驗），該試驗探討了HDAC 抑制劑剋必達( tucidinostat)與低劑量持續化的口服capecitabine化療藥物(亦即節拍器式化療)搭配芳香環酶抑制劑荷爾治療藥物、或是搭配荷爾蒙二線治療代表藥物Fulvestrant，用於接受過 CDK4/6 抑制劑治療的荷爾蒙受體陽性、HER2陰性晚期乳癌患者，探索性分析其臨床療效表現與安全性、及循環腫瘤細胞和 ctDNA 生物標記物。該試驗採用Simon兩階段設計：符合資格的患者接受剋必達與節拍器式化療藥物capecitabine化療，搭配芳香環酶抑制劑荷爾治療藥物（第1組），或是第2組接受剋必達與節拍器式化療藥物capecitabine化療，搭配Fulvestrant。

該試驗篩檢了72名女性患者，有66名患者納入療效與安全性的分析。中位追蹤時間為13.88個月（四分位數範圍8.67–20.67），兩組方案之客觀治療緩解率為25.8%，其中有17例患者之腫瘤呈現部分緩解。中位疾病控制時間（PFS）為5.39個月。大多數患者（占比93.9%）至少經歷一次的不良事件。此外，生物標記物的探索性分析顯示，入組試驗前的TP53突變狀態，TP53野生型與TP53突變型，中位疾病控制時間分別是7.64個月與3.55個月。若循環腫瘤細胞（簡稱CTC）狀態，亦即CTC結果為陰性與CTC結果為陰性，中位疾病控制時間分別是7.59個月與3.78個月。

該項研究再次地證明，剋必達與低劑量持續化的口服capecitabine之節拍器式化療，搭配了剋必達與節拍器式化療藥物capecitabine化療，再行搭配芳香環酶抑制劑，或是搭配Fulvestrant。對於先前接受CDK4/6i治療的荷爾蒙受體陽性、HER2陰性患者，tucidinostat與節拍器式化療藥物capecitabine化療及荷爾蒙治療合用有效且耐受良好。

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