突破小細胞肺癌的雙特異性抗體新星：解析 Obrixtamig 的治療新曙光

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

在臨床治療中，小細胞肺癌與神經內分泌癌（NEC）一直被我們腫瘤科醫師視為極具挑戰性的「硬骨頭」。這類腫瘤不僅生長速度極快，而且非常狡猾，早期容易轉移，對傳統化學治療與放射線治療雖然初期有反應，但往往很快就會產生抗藥性並復發。

過去數十年來，晚期小細胞肺癌的二線治療選擇相當有限，患者與家屬常面臨「無藥可用」的困境。幸運的是，隨著癌症免疫治療與精準醫療的飛速發展，我們迎來了全新一代的武器——「雙特異性抗體（Bispecific Antibodies）」。繼近期獲得各界矚目的 Tarlatamab (Imdelltra) 之後，由百林佳殷格翰（Boehringer Ingelheim）研發的重量級雙特異性抗體 Obrixtamig（研發代號：BI 764532），正在為晚期小細胞肺癌與神經內分泌癌患者帶來全新的治療曙光。

一、Obrixtamig 如何化身免疫系統的精準導引飛彈？

Obrixtamig 是一種 IgG-like 雙特異性 T 細胞銜接器（T-cell engager），能強制將 T 細胞與腫瘤細胞結合以誘發細胞毒性。要理解 Obrixtamig 的作用機制，我們可以透過親切且貼近生活的方式來想像：

1. 什麼是 Delta-like ligand 3 (DLL3) 與 CD3ε？

• DLL3（腫瘤細胞的特殊身份識別標籤）：

在正常人體的健康組織中，DLL3 的表現量極低；但在超過 85% 的小細胞肺癌與高階神經內分泌癌細胞表面，DLL3 會大量表現。這就像是癌細胞給自己貼上了一張「特殊的違規標籤」。

• CD3ε（T 細胞的啟動開關）：

CD3 是我們人體免疫軍團——毒殺性 T 細胞（Cytotoxic T lymphocytes）表面的受體，相當於 T 細胞發動攻擊的「啟動鈕」。

想像一下，在台北大巨蛋舉辦的大型演唱會現場，周邊擠滿了數萬名觀眾（體內的正常細胞與腫瘤細胞混合在一起）。

• 傳統治療的痛點：

傳統化療就像是在大巨蛋內實施大範圍噴灑防暴水柱，雖然能驅離違規滋事者（癌細胞），但連同排隊買票的無辜歌迷（正常細胞）也會一起被掃到，帶來嚴重的副作用。

• Obrixtamig 的運作機制：

Obrixtamig 就像是一位擁有特異功能的「VIP 雙向安檢工作人員」。這名工作人員一手牽著維安特警（T 細胞表面的 CD3ε），另一手拿著金屬探測器專門鎖定戴著特定紅帽子的人（癌細胞表面的 DLL3）。

• 強制形成免疫突觸（Cytolytic Synapse）：

當工作人員鎖定目標後，會不顧違規者是否出示身分證（不依賴傳統的 MHC-I 蛋白展示），直接強行把特警拉到違規者面前「面對面貼合」。特警隨即按下啟動鈕，釋放穿孔素與顆粒酶，將癌細胞精準消滅。

許多小細胞肺癌屬於「免疫荒漠型（Cold tumors）」，意即腫瘤內部幾乎沒有免疫細胞進駐，讓免疫藥物無從發揮。Obrixtamig 的強制牽線作用，能將大量的 T 細胞強制拉入腫瘤內部，將「冷腫瘤」轉化為免疫活躍的「熱腫瘤（Hot tumors）」。

此外，研究發現 Obrixtamig 能上調腫瘤微環境中的 PD-1 與 PD-L1 表現。這就像是在戰場上幫敵軍貼上更多目標識別標籤，為後續搭配免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）進行「聯合打擊」奠定了極佳的理論基礎。

二、二線聯用亮眼與一線強強聯手的全新布局

Obrixtamig 在 Phase I 至 Phase III 臨床試驗中展現出優異的腫瘤客觀緩解率（ORR），並積極拓展一線與二線聯合用藥策略。

不同於 Tarlatamab 主要聚焦於小細胞肺癌，Obrixtamig 的收案範疇更為廣泛，全面涵蓋了肺部大細胞神經內分泌癌（LCNEC-L）及肺外神經內分泌癌（epNEC）。

1. Phase I 劑量遞增試驗 (NCT04429087)

在復發/難治型的小細胞肺癌及肺部大細胞神經內分泌癌患者中，採用「漸進式劑量引導（Step-up dosing）」策略給藥，成功大幅降低了早期急性毒性的風險，並在多線治療失敗的棘手病例中觀察到令人鼓舞的客觀緩解率（ORR）。

2. DAREON-9 試驗：二線後聯合傳統化療的突破

這項 Phase Ib 試驗評估了 Obrixtamig 聯合二線標準化療藥物 Topotecan 用於鉑類抗藥後惡化的晚期小細胞肺癌。期中分析數據極具震撼力：

• 未證實客觀緩解率（unconfirmed ORR）： 高達 70%（包含 1 例完全緩解 CR，15 例部分緩解 PR）。
• 疾病控制率（DCR）： 達到 87%。

這項數據為長期缺乏有效二線方案的小細胞肺癌領域帶來了實質性的治療希望。

3. 一線強強聯手：2026 年最新戰略合作布局

為挑戰一線擴散期小細胞肺癌的標準治療， Boehringer Ingelheim 於 2026 年 4 月 與 BioNTech 達成全球重磅合作。

• 雙方將開展一項全新的 Phase Ib/II 臨床試驗，將 Obrixtamig 與 BioNTech/BMS 研發的次世代雙特異性抗體 Pumitamig（BNT327，雙重靶向 PD-L1 / VEGF-A） 進行強強聯手。
•  
• Pumitamig 此前在擴散期小細胞肺癌的一線治療，於Phase II 試驗中已展現出 ORR 76.3%、中位無進展生存期（mPFS）6.8 個月的優異成績。

• 這項結合「T 細胞銜接器（T-cell engager）」與「免疫/血管新生雙重抑制劑（PD-L1/VEGF）」的頂尖雙抗組合，預計於 2026 年下半年 開始招募患者給藥，被國際學術界視為突破現有一線免疫治療瓶頸的重頭戲。

4. 三期臨床試驗佈局 (DAREON-Lung-1)

目前 Obrixtamig 已正式進入關鍵的三期臨床試驗（DAREON-Lung-1，NCT07472517），展現出其跨足並改寫整體小細胞肺癌治療藍圖的強烈企圖心。

三、 安全性特徵與臨床管理：高療效下的毒性監測與因應

Obrixtamig 的安全性整體可控，主要的不良反應包括低等級 CRS 與合併化療帶來的骨髓抑制。在臨床應用 T 細胞銜接器時，我們腫瘤科醫師最關注的就是毒性管理。Obrixtamig 在安全耐受性上呈現出相當獨特的臨床特徵：

1. 細胞激素釋放症候群 (Cytokine Release Syndrome, CRS)

當 T 細胞被高度激活時，會釋放大量的細胞激素，引發全身性發炎反應（如發燒、血壓下降或噁心）。

• 在 DAREON-9 試驗中，發生 CRS 的比例約為 44%（Grade 1）與 4%（Grade 2）。
• 關鍵在於：試驗中未觀察到 Grade 3 以上的嚴重 CRS，且透過漸進式劑量引導（Step-up dosing）與適時給予類固醇或 Tocilizumab，CRS 皆能獲得良好的控制。

2. 神經毒性 (ICANS)

同類免疫藥物偶爾會引發免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）。但在 Obrixtamig 聯合 Topotecan 的試驗中，數據顯示 Grade ≥2 的神經系統不良事件發生率為 0%，展現出極為出色的中樞神經安全性。

3. 血液學毒性（骨髓抑制）

由於 DAREON-9 試驗結合了傳統化療藥物 Topotecan，因此觀察到較明顯的 3/4 級骨髓抑制反應：

• 嗜中性球低下（Neutropenia）： 約 60%。
• 血小板低下（Thrombocytopenia）： 約 52%。

在臨床照護上，這需要腫瘤科醫療團隊密切追蹤血球計數，並適時預防性搭配白血球增生劑（G-CSF）及輸血支持照護，即可確保治療順利進行。

四、Tarlatamab 與 Obrixtamig 的雙雄對決

Tarlatamab 佔據先發核准的優勢，而 Obrixtamig 則憑藉廣泛的適應症與創新的聯合用藥策略展現強勁後勁。

為了讓廣大民眾與患者清楚了解目前小細胞肺癌精準免疫治療的最新版圖，我們將兩大標靶 DLL3 的雙特異性抗體進行綜合比較：

從臨床醫師的角度來看，Obrixtamig（BI 764532）不僅僅是另一個 DLL3/CD3 T細胞銜接器，其 IgG-like 的分子結構、對多元神經內分泌癌的涵蓋能力，以及在二線與 Topotecan 聯用時展現的 70% ORR，都證明了它具備改變臨床遊戲規則的潛力。

隨著 2026 年下半年 即將展開的 Obrixtamig 搭配 Pumitamig（PD-L1/VEGF 雙抗）一線試驗，這種「雙重雙特異性抗體（BiTE + Bispecific Antibody）」的創新組合，有望引領小細胞肺癌治療進入全新紀元，為更多艱難抗癌的患者帶來長效生存的曙光。

#小細胞肺癌 #雙特異性抗體 #Obrixtamig #BI764532 #癌症免疫治療 #神經內分泌癌 #精準醫療 #抗癌新藥2026 #腫瘤科醫師解密 #DLL3標靶

#台中市全方位癌症關懷協會

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

https://mycancerfree.com/contact/

更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree

更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com