陳駿逸醫師

复发或转移性宫颈癌治疗新曙光双免疫治疗双剑出击果真惊动江湖

癌症治疗新知(简), 免疫药物(简), 免疫药物治疗(简), 宫颈癌 (简) / 陳駿逸醫師

宫颈癌是全球发病率最高的女性恶性肿瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。目前对于复发或转移性宫颈癌而言，预后不是很好，尤其是在第一线含铂类的治疗出现失败后，后续的治疗选择其实是相当有限，而且疗效不佳，因此对于复发或转移性宫颈癌的第二线如何治疗，一直困扰着临床医师，也是亟待突破。《临床肿瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）于2021年出现了一项国际多中心的第二期临床试验的研究结果发表，该研究室将PD-1免疫检查点抑制剂balstilima与CTLA-4免疫检查点抑制剂zalifrelimab，双免疫药物合并用于宫颈癌的第二线治疗，双免疫药物的治疗取得了25.6%的肿瘤客观缓解率，相比于现有的宫颈癌双免疫药物治疗的效果，这一公布的结果令人惊艳，双免疫药物的双剑出击果真惊动江湖。 PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，对于治疗宫颈癌显然比起单一免疫药物治疗，除了有协同的作用以外，balstilimab合并zalifrelimab用于含铂化学治疗后复发和/或转移性的宫颈癌患者，在第二线治疗上的安全性和疗效更是展露头角对于复发和/或转移性的宫颈癌，含铂化学治疗合并标靶药物bevacizumab是目前标准的第一线治疗，第一线治疗失败后、癌症进展的患者的治疗选择非常有限，且治疗效果很差。迄今为止，宫颈癌的第二线治疗建议为单一免疫治疗药物，且仅有PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab，由于KEYNOTE-158临床试验的研究结果获得美国FDA的许可用于PD-L1表达呈现阳性的复发和/或转移性宫颈癌，且在第一线含铂化学治疗期间或化疗后肿瘤进展。但pembrolizumab单药治疗的有效率非常有限。 PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的双重阻断，在许多癌症上是一种比较强大的组合。从机制上来讲二种不同机转的免疫检查点抑制剂合用后有协同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢复肿瘤反应性T细胞的反应性；而阻断了CTLA-4则促进作用性T细胞的活化，进而可以降低调节性T细胞的抑制活性，从而增强抗肿瘤的免疫力。关于2021年临床肿瘤期刊的这一项国际多中心的第二期临床试验的研究，这是迄今为止评估评估PD-1/CTLA-4双免疫检查点阻断治疗并用于治疗复发和/或转移子性宫颈癌的最大研究案例量的临床研究。

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跨界合作靶向药物仑伐替尼搭配肝动脉化学栓塞治疗晚期肝癌

癌症治疗新知(简), 介入治疗(简), 热门话题, 肝癌(简), 靶向治疗(简), 靶向药物 / 陳駿逸醫師

仑伐替尼（甲磺酸仑伐替尼胶囊, Lenvatinib）是日本卫材（Eisai）公司研发幷生产的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI），可抑制多条影响血管生成和细胞增殖的重要分子通路，包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1~3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1~4、血小板衍生生长因子受体α 及原癌基因RET和KIT。这些信号通路已在之前的研究中被证实与多种恶性肿瘤的发生发展及不良预后相关，靶向药物仑伐替尼可以通过阻断以上抗血管新生相关通路发挥抑制肿瘤生长的作用。在目前临床所使用的已知的激酶抑制剂中，仑伐替尼是唯一同时对VEGFR和FGFR有抑制作用的抗血管新生靶向药物，且是肝癌药物。肝细胞癌是预后最差的恶性肿瘤之一，肝动脉栓塞化学疗法(TACE) 是治疗肝癌的一种疗法。透过阻断血液供给肿瘤（癌症）达到治疗效果。阻断血液供给后（栓塞），将化疗药物直接注入肿瘤（癌症）。 TACE用来治疗无法通过手术治疗或对其他疗法没反应的肝癌。 2022年1月在美国旧金山举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），发表了一项第三期、多中心、随机对照临床试验的研究结果，显示仑伐替尼搭配经肝动脉化学栓塞可以改善晚期肝细胞癌患者的临床结局，这项发现或许将来可以为晚期肝细胞癌患者带来新的希望。关于该项名为”LAUNCH”临床试验的研究背景: LAUNCH是一项多中心、随机化、开放标签式的第三期试验，目的在评估仑伐替尼搭配经肝动脉化学栓塞与仑伐替尼单一药之比较，用于第一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性。

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HER2 阳性乳腺癌出现脑转移 DEBBRAH 试验证实DS-8201治疗有成效

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DS-8201(T-DXd) 在接受过治疗的HER2 阳性乳腺患者，于过去研究中已证实有持久的抗肿瘤活性，但其在活动性脑转移的患者之疗效尚未得到评估。临床试验DEBBRAH在探讨 HER2 阳性或 HER2 低表达的晚期乳腺患者出现中枢神经系统扩散时，DS-8201(T-DXd)治疗是否有效。这项名为DEBBRAH，是正在进行的临床试验，入组了曾经接受过治疗的 HER2 阳性或 HER2 低低表达的晚期乳腺，且伴有稳定、未治疗或进展性脑转移的和/或脑膜癌转移的患者。在这里，我们先报告了来HER2 阳性晚期乳腺患者的发现，队列 1患者是在局部治疗后有非进展性脑转移的、队列 2患者是无症状且未经治疗的脑转移的（n = 4；）队列 3患者是在局部治疗后脑转移仍在进展。患者每 21 天静脉注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。主要终点是队列 1 和队列 2 和队列 3 的颅内客观反应率 (ORR-IC) 的 16 周无进展生存期 (PFS)。研究结果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在队列 1 中，16 周 PFS 率为 87.5%。在队列 2 中为 50.0%，在队列 3 中为 44.4%。总体而言，活动性脑转移患者的治疗后之颅内客观反应率为 46.2%。在入组研究时有可测量的颅内或颅外病变的患者中其颅内客观反应率为 66.7%，队列 1 颅内客观反应率为80.0%（95%CI，28.4-99.5）、队列 2之颅内客观反应率为50.0%，队列 3之颅内客观反应率为50.0%为。所有反应者都对治疗呈现部分反应。

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抗癌新世代-抗体化疗复合体药物DS-8201 如何在HER2乳腺癌与胃癌发光发热?

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Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用

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抗血管新生与EGFR双靶向药物用于非小细胞肺癌成效如何??

靶向药物, 台湾健康新闻 (简), 台湾大健康, 台湾癌症大小事 (简), 肺腺癌(简), 肺鳞癌(简), 非小细胞肺癌(简), 靶向治疗(简) / 陳駿逸醫師

在FLAURA研究中，与第一代EGFR靶向药物-gefitinib与erlotinib相比，第三代EGFR靶向药物-泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 的治疗更能得到了更好的疾病控制时间和总生存期。因此，泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 被作为晚期EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。然而，泰格莎Tagrisso®治疗失败后疾病恶化之时，目前还没有标准的治疗方案，患者通常接受细胞毒性化疗和免疫治疗，但效果不是太好。 EGFR靶向药物联合其他药物的治疗是改善这些患者预后的有吸引力的选择。其中当以EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗注射剂(Bevacizumab) 最具有希望， Bevacizumab是一种抗血管生成的单株抗体，靶向血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，可抑制肿瘤血管生成，通过血管正常化改善EGFR 靶向药物的传送，并且可以减轻免疫抑制，并通过效应免疫细胞促进有效的肿瘤浸润。 EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的第一项的第三期研究是BeTa试验，比较了第一代EGFR靶向药物erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib 单药，在治疗非小细胞肺癌患(未按EGFR突变状态分层)中的疗效，虽然两组之间的总生存期没有显著差异，但次族群分析表明，联合治疗为EGFR突变的非小细胞肺癌患者提供了延长总生存期的益处。且erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗组的疾病控制时间，明显长于erlotinib单一药物组。疾病控制时间分别是17.1个月与 9.7个月。而JO25567研究是一项随机、多中心的2期临床试验，收录了154名日本晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，同样也是比较了erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib单一药物分别作为第一线治疗时的疗效。与erlotinib单一药物治疗相比，加上抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗可以显著延长疾病控制时间从9.7个月至16.0个月，降低疾病恶化风险46% 。而NEJ026研究则是一项随机、多中心的3期临床试验，目的在探讨erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的治疗相对于erlotinib单一药物的治疗在疗效上的获益。截止至2017年9月21日的中期分析结果显示，加上抗血

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免疫治疗帕博利珠单抗为子宫癌特殊族群打开了一扇窗

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子宫癌是全球女性第二大常见妇科恶性肿瘤。子宫是一个呈梨状的器官，位在女性的骨盆腔内。子宫下段比较窄的地方叫子宫颈，而子宫的上段有输卵管与卵巢。子宫璧是由三层组织所构成，最内层的称子宫内膜，在中间的是平滑肌肉层，最外层则叫浆膜层。当女性到了生育年龄，她的子宫内膜每个月就会增厚一次以备让胚胎着床。如果没有怀孕，增厚的子宫内膜就会剥落，就会形成月经。子宫癌就是从子宫最内层的子宫内膜所长出来的恶性肿瘤。当子宫癌不断的蔓延，它会先侵犯外围的器官，最后会沿着血流或淋巴管跑到身体其他地方如肺脏、肝脏、及骨骼。子宫癌一旦转移到远程，就称为转移性子宫癌。这类患者的第一线治疗是使用药物型全身性的治疗，一般是以含铂类为基础的化疗为主要治疗模式，但当第一线治疗失败，目前可以提供的后续治疗其实选择是非常有限的，导致这类晚期患者的5年存活率仅有约17%左右。微卫星（microsatellite，MS）指的是存于整个基因组中的短重复序列。微卫星的不稳定性（microsatellite instability，MSI），是因为在细胞分裂过程中，细胞在修复错误的DNA序列方面存在有功能缺陷，导致微卫星体重复序列的特征性变化。也就是说微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是在 DNA 复制时插入或缺失突变所引起的微卫星序列长度改变的现象，常因为错配修复功能的缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）所引起。许多临床研究证实，MSI 与大肠癌、胃癌、子宫癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌等癌症进展有关。MSI 表现高的恶性肿瘤有较佳的 PD-1 免疫疗法反应，优于 MSI 表现低的肿瘤。子宫癌中微卫星高度不稳定(MSI-H) 或是错配修复缺陷（dMMR）的发生率较高，大约有25%~31%，目前已经明确，肿瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治疗高度受惠族群。

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乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂生存时间的最新数据

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造成癌症其中重要的因素之一是细胞周期的失调，进而导致抑制细胞增生的控制丧失。细胞周期的失调是常见于乳腺癌患者，而癌细胞的增生及失调是透过 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之间的调控路径。约 15%的荷尔蒙受体阳性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，导致其 Cyclin D1 常过分表现。过分的表现会活化 CDK4 及 CDK6，所以抑制 CDK4 及 CDK6 会减少荷尔蒙受体阳性的管腔癌细胞。在体外的实验中发现，内分泌治疗后产生抗药性的癌细胞其 CDK4 及 CDK6 会持续维持癌细胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是对抗药性患者一种新的治疗方式。目前乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂(周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)所进行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的临床试验，研究证明与传统内分泌治疗单一药物相比较，CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗确实可以显著延长荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疾病控制时间和/或生存时间，乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂治疗方案已经作为该类患者首波及第二线的首选治疗方案。临床试验MONALEESA-2是一项比乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑与传统内分泌治疗来曲唑单一药物，相比较用荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期的停经后乳腺癌的第一线治疗随机化第三期临床试验。临床试验MONALEESA-2研究经历了近7年追踪，2021 ESMO年会上公布其研究成果，CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑，第一线治疗使用后，可以显著改善停经后荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期停经后乳腺癌的总生存期达12个月以上，这是迄今为止所有CDK4/6抑制剂用在第一线治疗，首次报告有获得生存时间延长的重大进展。

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EMERALD研究证实首款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)-elacestrant达标

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内分泌治疗是激素受体阳性但HER-2阴性的早期乳腺癌的主要治疗方法。选择性雌激素受体降解剂(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是激素受体阳性转移乳腺癌的内分泌治疗重要要角之一，因为SERD可以稳健地去占据激素受体，并且进行激素受体的分解破坏。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有许多新型的SERD类药物正在研发。Elacestrant便是其中之一。第三期临床试验EMERALD的研究是一项随机、开放标签、对照研究，目的在评估elacestrant在第二线或是第三线以单一药物治疗激素受体阳性/HER2阴性晚期或转移性的停经后乳腺癌的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究入组了466位过去曾经接受过一线或二线的内分泌治疗及曾经使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突变的肿瘤患者。(注:ESR1 突变罕见于原发性乳腺癌，但在未治疗的晚期雌激素受体阳性乳腺癌患身上约占 15% 至40%。大部分 ESR1 突变其中 3 个胺基酸编码配体结合域 (ligand-binding domain) 出问题，导致受体非依赖性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此种基因变异常出现于传统内分泌治疗抗药性的乳腺癌)。该研究的患者随机接受elacestrant或研究者选择的荷尔蒙药物治疗。研究的主要终点是总体患者和ESR1突变患者的疾病控制时间。次要终点包括总体生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。临床试验EMERALD研究结果显示：总体族群中elacestrant组与医师选择的荷尔蒙药物治疗组相比较，疾病控制时间分别是 2.79个月与1.91个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降30%，ESR1突变人群的elacestrant组与医师选择的内分泌治疗组做个比较，疾病控制时间则分别是 3.78个月与1.87个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降45%。也就是无论是总体族群还是ESR1突变亚组，elacestrant均可以让疾病进展或死亡风险下降，延长疾病控制时间。

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临床试验SYSUCC-002研究证实三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗

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台湾每天新增约30位乳腺癌患者，其中约有3位是属于HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌病友。临床上我们常听到「三阴性」的乳腺癌病友，但其实也有「三阳性」的乳腺癌病友，根据最新临床试验SYSUCC-002研究证实，三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗，这样的免化疗的标靶荷尔蒙疗法，是治疗的新选择！乳腺癌治疗前会先透过病理切片评估肿瘤生物标记，即荷尔蒙ER（雌激素受体）、PR（黄体素受体）与HER2人类表皮生长因子等关连性，确认病理分子分型的分类，是抗癌治疗的第一步。肿瘤类型可分为「管腔型」（ER/PR阳性而HER2为阴性）、「HER2阳性」、「三阴性」（ER/PR、HER2皆为阴性），这三种肿瘤类型因为趋动癌细胞分化的因子不同，患者病程发展不同，对于化疗、标靶药物或是内分泌治疗反应也不同。如果用车子的引擎来比喻不同类型肿瘤趋动力，管腔型是自行车，癌细胞生长速度及分化较慢，比较受荷尔蒙影响，但在治疗告一段落后，5、10年后仍有机会再复发。HER2阳性则像跑车，跑得很快，因病程发展快，原来是被视为最恶性的，但近年临床发展出不错的标靶药物，患者存活率也就提高许多。 HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌，而HER2阳性，荷尔蒙受体ER/PR也是阳性的「三阳性」病患，约占HER2阳性族群的45%。生物机制相当复杂，用油电混合车来形容这种乳腺癌的生物机制，绝对不为过。由于未有更好的治疗方式，现今的治疗还是沿用HER-2纯阳性的转移性乳腺癌之治疗模式，使用HER-2标靶基础上加化学治疗。但是趋动「三阳性」转移性乳腺癌的癌细胞生长有两个驱动能源，一个是HER-2受体，另一个是荷尔蒙受体，现今的治疗模式是使用HER-2标靶基础上加化学治疗，如果按照此一治疗模式，仅仅单关掉一个HER-2油门，癌细胞仍然有电力供给，会让三阳性转移性乳腺癌这台油电混合车完全停住吗?

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晚期HER2阳性乳腺癌 2线治疗新选择 Trastuzumab Deruxtecan (德喜曲妥珠单抗)

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Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是

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