陳駿逸醫師

LAG3免疫藥物襄助Nivolumab 讓晚期黑色素瘤疾病控制時間翻倍

皮肤恶性黑色素瘤(简), 免疫药物(简), 免疫药物治疗(简), 粘膜恶性黑色素瘤(简) / 陳駿逸醫師

黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是由黑色素细胞恶化形成的高度恶性肿瘤，是皮肤癌中罕见的癌症。好发于皮肤但也可能出现在口腔、肠道或眼睛。当黑色素瘤扩散到身体远处的淋巴结，或是转移到其他器官（肺、肝、脑、骨头等等），这时候就会需要安排进一步的治疗。在医师做完整的评估之后，患者可以透过免疫治疗、标靶治疗、化学治疗、放射线治疗去控制病情。近年来标靶治疗和免疫治疗的应用，让很多中晚期黑色素瘤患者的预后得到了很大改善。然而免疫治疗，不是只有现在常听到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂，像是LAG-3、TIM-3都是可以发挥的免疫检查点。新英格兰医学期刊2022年刊登了一项名为RELATIVITY-047的第2～3期随机研究，该研究针对既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者，比较了LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单纯nivolumab的治疗之疗效和安全性。根据公布的结果显示，与单纯nivolumab相比，两款免疫检查点抑制剂relatlimab与nivolumab合用于较晚期黑色素瘤的第一线治疗，其疗效中的带给病患疾病控制时间的获益更优秀。该项RELATIVITY-047是一项2～3期、全球性、双盲、随机的临床试验，北美洲、中美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和新西兰等共剂111个研究中心参与。收录了年龄超过岁；组织学确诊为不可切的第3期货4期黑色素瘤；既往未接受治疗；且有可测量病灶；肿瘤组织内有可评估的LAG-3和PD-L1蛋白的表达。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活动性且未经治疗的脑或软脑膜转移灶入组。该研究的治疗方案，按照1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受LAG-3抑制剂relatlimab合并PD-1抑制剂nivolumab或是单独用nivolumab做治疗。两组均治疗至出现疾病进展、不可接受的不良反应或患者撤回知情同意。该研究主要终点是控制时间。两组中共计60例患者（占了8.4%）既往接受过辅助或新辅助治疗，其中应用干扰素治疗的最多（约6.3%），其次是CTLA-4抑制剂（占了1.0%）和PD-1抑制剂(占了0.7%）。

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口服Relugolix抗激素药物晚期前列腺癌治疗的新选择

靶向药物, 前列腺癌(简), 台湾健康新闻 (简), 激素药物(简), 癌症治疗新知(简), 靶向治疗(简) / 陳駿逸醫師

许多前列腺癌患者在初次确诊时就已经出现远程转移，抗荷尔蒙药物(也称为雄性素剥夺治疗，ADT）则是对于雄性素依赖型之前列腺癌的疗效明确的治疗。 Relugolix (商品名Relumina)是一种口服新型的非胜肽类之活性促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的拮抗剂药物。促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激动剂（如Leuprorelin Acetate）是目前台湾前列腺癌患者用于雄性素剥夺治疗时候的标准药物，但该药存在着初期会造成睾固酮激增和疗效延迟的问题。而口服新型促性腺激素释放荷尔蒙之拮抗剂relugolix，与Leuprorelin Acetate相比的疗效和安全性目前尚不明确。 2020年06月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了HERO研究，该研究在探讨Relugolix与Leuprorelin Acetate用于治疗晚期前列腺癌的对比，该研究是一项多中心、开放标签、随机、对照性的第三期临床试验。长效型注射剂型之促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激动剂用于治疗晚期前列腺癌时，通常用来去除体内雄性素，以达到化学去势目的。应用该类激动剂初期会引起睾固酮分泌激增，可能导致骨头疼痛、尿路梗阻或脊髓压迫等临床症状，应用数周后也会引起黄体生成素-性腺分泌轴的脱敏和作用下调，从而造成抑制睾固酮水平的效应发生延迟。

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科学数据证实木本类坚果有助减少消化系统罹癌风险

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坚果是一种以果仁为食用部分的食材，因其外覆木质或革质硬壳，故称坚果。按照其植物学来源的不同，又可以分为木本坚果和草本坚果两类。木本坚果包括：核桃、榛子、杏仁、松子、腰果、银杏、栗子。而草本坚果包括：花生、葵瓜子、南瓜子、莲子等。从营养学的角度上来看，草本与木本坚果有很多的共通点：都富含油脂、不饱和脂肪酸高、含有多种矿物质和维生素。近几十年，许多流行病学研究都分析了摄取坚果与不同癌症风险之间的关系， 2020年，研究人员更就最新的相关文献，进行了一项荟萃分析，纳入了33项符合分析条件的研究，共分析了50879例癌症病例，评估坚果与癌症风险之间的关系。该研究成果发表在癌症领域权威医学期刊Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.。

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咖啡、茶、牛奶与癌症的距离

防癌饮食(简), 癌后人生(简) / 陳駿逸醫師

咖啡是好友?还是损友? 2020年新英格兰医学期刊刊登了有一项荟萃研究分析指出，咖啡和咖啡因的摄取与癌症发病率及死亡率的增加并无关系；而喝咖啡可以轻微降低黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、乳癌、摄护腺癌发生的风险，而喝咖啡可以明确降低子宫内膜癌和肝癌发生的风险。一项发表于European Journal of Cancer Prevention的荟萃研究分析也同样地指出:喝咖啡并不会增加罹患总体癌症的风险；另外研究者还发现，喝咖啡还可能会降低罹患口腔/咽癌的风险，该研究还认为喝咖啡可以降低大肠直肠癌的罹癌风险。目前虽然一些研究显示出咖啡与多种癌症发生风险的关系，但迄今却缺乏确凿的数据。适量喝咖啡，问题不大的。目前认为不宜喝大量咖啡，应该根据个人对咖啡代谢的不同而取舍饮用的量，过量饮用咖啡可会导致心悸、心律失常、加重胃溃疡。至于茶对癌症有何作用呢？

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三阴性乳腺癌好可怕! 该用细胞疗法吗? 看看最新的科学研究怎么说?

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三阴性乳腺癌是一种雌激素受体、黄体素受体和人类表皮生长因子第2型受体的表达皆呈现缺失的乳腺癌，占所有型态乳腺癌的15-20%。三阴性乳腺癌的临床特点是发病年龄较年轻、病理分化差、侵袭性强、复发率与转移率和死亡率较高。因此，对于身体状况许可的晚期三阴性乳腺癌患者，是需要进行联合多药性的化疗，以控制肿瘤。但化疗后病情得到控制的患者，一旦停用药物，病情可能会容易迅速恶化，因此使用维持性的治疗非常重要。乳腺癌维持性的治疗常用的是节拍式化疗的模式，那是一种毒性相对低、化疗药物剂量低，以持续高频给药及无明显间隔期的治疗方法，机制上是藉由抗肿瘤血管生成、免疫调节、诱导肿瘤细胞休眠等作用，来控制肿瘤，达到延长患者生存时间的目的。而且由于节拍化疗具有耐受性良好、无累积毒性的特点，在一定程度上很适合作为复发或转移性三阴乳腺癌的维持性治疗的选择之一。而细胞激素诱导的杀手细胞，简称CIK，是一类新型高效率的胜任细胞（competent cell），具有T淋巴细胞杀伤肿瘤的活性和自然杀手细胞的非限制性主要组织兼容性复合物（MHC）方式的破坏肿瘤作用。同时，CIK可以改善机体免疫功能，提高患者生活质量，目前成为恶性肿瘤过继性免疫细胞治疗的重要方法之一。一项于2021年发表在Journal of BUON 期刊的研究，就是在探讨使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK（DC-CIK）细胞的免疫治疗模式，用于治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，希望为此类患者提供选择免疫细胞联合标准化学治疗方案的实证依据。 . 该研究收录了110例复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据，进行回顾性的分析。其中55例使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK（DC-CIK）细胞的免疫治疗模式做为维持治疗（以下简称为DC-CIK组），另位55例只接受单纯节拍化疗做为维持治疗（以下简称为对照组）。该研究结果指出:

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靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之一:调节癌细胞的新陈代谢

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使用靶向药物CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞，会导致胰腺癌细胞的新陈代谢作用重新规划，反而导致细胞中粒腺体的数目和溶酶体数目的增加，且因此活化mTOR讯号传递路径，以及增加氧化磷酸化的速度。所以当抑制CDK4/6的活性可能会导致肿瘤细胞中溶酶体的数目增加，而此溶酶体数目的增加会让某些CDK4/6抑制剂产生抗药性，如此之作用可能会降低靶向药物CDK4/6抑制剂的临床疗效。所以如果将CDK4/6抑制剂与另一种靶向药物mTOR抑制剂联和使用，可能会抑制胰腺癌细胞的增生。而细胞周期蛋白D3和CDK6会促进细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的产生，如此之作用会中和活性氧分子（ROS）。所以当用CDK4/6抑制剂治疗细胞周期蛋白D3和CDK6高度表达的癌症，例如:白血病，可能因此会导致细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的耗费，进而提高细胞内的ROS水平，而让此类癌细胞产生凋亡的现象。 CDK4/6与代谢和癌症的另一个关系，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上观察到细胞周期蛋白D1表达水平会有提高的。使用抗糖尿病药物metformin可以降低肝脏细胞的周期蛋白D1水平，进而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝细胞癌发病率，所以也让科学家思考合并使用糖尿病药物和CDK4/6抑制剂，或许可能可以治疗肥胖患者肝癌的可能性。

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靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应

CDK4/6抑制剂可以透过对癌细胞的直接作用，以及对肿瘤免疫微环境的影响来调节身体的抗肿瘤免疫反应。在乳癌研究中，CDK4/6抑制剂的abemaciclib能够活化癌细胞的内源性逆转录病毒组件，进而刺激干扰素的生产，并有助于提高肿瘤抗原的呈递现象。因此，CDK4/6抑制剂通可以获得免疫反应，帮助身体对抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，会进而阻碍CD4阳性FOXP3阳性调节性T细胞（Treg）的增殖，对身体免疫系统产生影响。一般来说，Tregs通常会表现出抑制抗肿瘤的免疫反应。反而CD8阳性的细胞毒杀性T细胞受到CDK4/6抑制剂的影响比较小，有研究指出，abemaciclib可以降低肿瘤内Treg与 CD8阳性的细胞毒杀性细胞的比率，从而促进CD8阳性的细胞毒杀性去破坏癌细胞。再者，CDK4/6抑制剂经由抑制CDK4/6的活性后，藉由抑制NFAT媒介的讯号通路去活化作用型的T细胞，进而促进作用型的T细胞对浸润于肿瘤内，并且导致肿瘤细胞PD-L1蛋白的表达上调，营造有利于PD-1/PD-L1免疫药物发挥抗癌作用的有利环境。另外有学者尝试在三阴性乳癌使用CDK4/6抑制剂并用靶向药物PI3K抑制剂，如此能够上调癌细胞中的免疫相关讯号通路，包括活化抗原呈递相关的蛋白，从而提高肿瘤的免疫抗原性。其实靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应，主要是CDK4/6抑制剂可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。所以目前已经有临床试验在研究这个区块，已经有多款的CDK4/6抑制剂目前在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用，探讨其治疗不同类型的癌症之可能性。

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晚期食管癌之鳞状细胞癌患者为何第一线治疗就要加上免疫药物??

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全世界每年因食管癌死亡人数上看50万。食管癌以食管鳞状细胞癌最多，约有85%。大多数食管癌在诊断时已经无法手术切除，而目前晚期或转移性食管癌的治疗选择甚少、预后也很差，所幸近年来PD-1免疫治疗合并化疗在晚期或转移性食管癌的临床疗效逐日益发光。CheckMate 648研究于2021年的新英格兰医学杂志报告其主要研究结果，为免疫联合化学治疗方案用于食管鳞状细胞癌第一线治疗的王者地位提供了强有力的支持性科学数据。食管鳞状细胞癌的PD-L1蛋白的表达向来丰富，大约50%的晚期食管鳞状细胞癌中均可检测到PD-L1的表达，表达水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治疗药物nivolumab已经证实可以显着延长既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的总体生存期，因此nivolumab在台湾已经核准可以用于既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的治疗，无论肿瘤的PD-L1表达状态如何。而CheckMate 648是一项全球性的第三期临床试验，该研究目的是探讨免疫检查点抑制剂联合化疗和双免疫检查点抑制剂药物治疗，用于初步治疗无法手术切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的有效性和安全性。研究方法是患者按照1:1:1的比例随机分配至免疫治疗药物nivolumab加上化疗，或是双免疫治疗药物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者给予单独化疗等3组。治疗持续到疾病恶化、不可接受的毒性反应、撤回同意或试验结束。患者可以接受免疫治疗药物最多2年。 CheckMate 648的主要研究终点为总体生存期和疾病控制时间，次要研究的终点为治疗的客观缓解率。研究终点首先在PD-L1表达大于等于1%的患者中进行评估，然后在整体人群（所有随机分配的患者）中进行评估。关键的探讨项目包括治疗有反应的持续时间、根据肿瘤细胞PD-L1表达和PD-L1联合评分阳性定义的次族群的总体生存率、患者报告的治疗结果以及安全性。

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BRAF与EGFR靶向药物及化疗在BRAF V600突变转移性结直肠癌的治疗角色

癌症治疗新知(简), BRAF(简), 化疗(简), 结直肠癌(简), 靶向治疗(简), 靶向药物 / 陳駿逸醫師

Vemurafenib (维莫非尼、维罗非尼、日沛乐膜衣锭，Zelboraf)是BRAF丝胺酸-苏胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制剂。由于BRAF基因突变会造成BRAF蛋白质持续性活化，使其在缺乏相关生长因子的情况下仍可引起细胞增生。临床前数据的生物化学分析显示vemurafenib可以强力抑制带有活化密码子600突变的BRAF激酶。先前该药之适应症为BRAF V600突变阳性之恶性组织细胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突变阳性且无法以手术切除或转移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建议剂量为960 mg (4颗240 mg锭剂)，1天2次。第1剂应在早上服用，第2剂应在晚上服用，彼此间隔约12小时。至于该药物的副作用如下: 常见的副作用有脱发 (比例为36％-55％)、皮肤乳头状瘤 (21％-55％)、光敏性 (33％-49％)、瘙痒 (23％-36％)、皮疹 (37％-52％)、恶心 (32％-37％)、关节痛 (53-82％)、疲劳 (38％至55％) 严重的副作用:过敏反应、QT间隔延长 (55％)、手足综合症 (10％-41％)、角化棘皮瘤 (小于20％)、恶性黑素瘤 (2.1％)、史蒂文斯 -约翰逊综合症 (小于10％)，中毒表皮坏死溶解症 (小于10％)、、迪皮特朗挛缩症 (Dupuytren’s Contracture)(小于20％)、肾衰竭 (26％) 由于驱动基因对治疗和预后的重要指导意义，目前国外治疗共识都建议转移性结直肠癌患者需要进行RAS、BRAF基因、微卫星不稳定（MSI）等生物标记物进行检测。而BRAF最常见的致癌基因突变是BRAF V600E突变，BRAF V600E基因突变也是部分结直肠癌的重要驱动致癌基因，于转移性结直肠癌中发生率为5-12%。携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者在过去的标准治疗尚未确立，目前研究发现针对BRAF和EGFR讯号通路的双重抑制，对于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者是极具有治疗潜力。而具备有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌常出现于女性及右半结癌患者，且容易于发生腹膜、淋巴结及脑转移。BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者和BRAF野生型患者相比，

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癌症患者进行营养风险评估必需要有的基本观念

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癌症患者要进行合理的营养治疗，首先需要正确地评估每位癌症患者的个体营养状况，筛选出需要营养支持治疗的患者，及时给予治疗; 为了客观评价营养治疗的疗效，还需要在治疗过程中不断进行再评估，以便及时调整治疗方案。评估癌症患者的营养状况，需要有两项基本观念: 营养不良，包括营养不足和肥胖( 超重) ，营养不足主要以患者体重指数( BMI) ＜ 5 kg /m2 ，且需要结合临床情况作为判定; 营养失衡的风险，是指因为疾病、手术和营养因素等对患者的临床结果( 如感染相关并发症、费用和住院天数等) 发生不利影响的风险，并不适只有发生营养不良的风险。

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陳駿逸 醫師