从靶向药物PARP抑制剂 看如何藉此发展新颖的抗癌治疗?
目前为止，癌症还是一种很复杂的疾病。 癌细胞往往可以重新规划它们的部分生理功能，让他们能够在更恶劣的环境条件下生存，逃避医师给予的各类治疗方法所对其他们的伤害。但屌轨的是，一些使它们在更恶劣的环境条件下生存之衍生的调适性改变，却反而让它们变成被攻击的罩门。 在过去几年，医界已经开发了一种针对特定癌细胞修复机制干扰的全新抗癌治疗方法，也就是“合成致死”的概念，细胞单独发生的基因突变并不会不影响癌细胞存活，但当多种突变同时存在时后，则会导致细胞的死亡。。根据这个概念，发展出了第一类被FDA核准的合成致死类药物，医界简称PARP抑制剂，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制剂，主要针对定癌细胞的DNA修复机制进行干扰。 英国纽卡斯尔大学教授Ruth Plummer博士指出，发现合成致死可能可以应用于癌症治疗是出于偶然。最初开发DNA损伤修复抑制剂的目的，本来是想增强化疗和放疗的DNA损伤之抗癌治疗疗效，因为破坏细胞修复DNA的能力在当时被认为可以增强治疗效果。当初PARP抑制剂首创的新药rucaparib于2003年就投入临床的治疗，当初就是与化疗合并使用。 然而在2005年，两项深具开创性的研究发现，抑制PARP可选择性杀死BRCA1/2基因突变的癌细胞，这也提示了作为PARP抑制剂单用可以对于特定的病人需要使用PARP抑制剂。目前研究人员也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能够开发新一代的抗癌药物，且已经有部分药物进入临床开发阶段。 以干扰DNA损伤修复机制作为抗癌治疗方法的基础 正常细胞具有多种检测和修复DNA损伤的机制，这些机制被精细地编排以保护基因组的完整性。癌细胞也是如此。对于不同的DNA损伤反应（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修复的途径，而DDR修复的途径之间的相互作用，且呈现依赖性的存在，因此当癌细胞中部分的DDR修复的途径上的组件如果功能出现丧失，将会导致DNA损伤发生，此后癌细胞的生存就必需依赖其他的DDR配套机制。 首先，同源重组（homologous recombination，HR）是主要的DNA损伤反应的修复途径之一，同源重组主要用于DNA双链断裂的修复。而具有BRCA1/2突变的肿瘤细胞，由于存在了HR的缺陷，因此只要额外阻断其他配套的由PA
