陳駿逸 醫師

免疫T细胞位于对肿瘤进行免疫监视的最前沿。   理论上，它们能够识别肿瘤的抗原，这些蛋白通过一种名为 T 细胞受体 (TCR) 的独特性之克隆特异性受体，加载到肿瘤细胞表面主要组织兼容性复合体 (MHC) 分子上。   TCR 复合物包含了高度多态性的单一α 和β 糖蛋白链（1-5% 的TCR 含有γ 和δ 链），其中包含有可变区和恒定区，以及名为CD3 γ、δ、ε 和ζ的非多态性信号链。   独特的T 细胞克隆型其特异性是透过每个 T 细胞基因组内的可变区重排而产生的。 一旦识别肿瘤抗原后，T 细胞被激活就会启动增殖，分泌促发炎的细胞激素（例如IL-2、TNF-α、IFN-γ），并透过表达死亡配体（包括TNF 相关凋亡诱导配体(TRAIL )）发挥其效应子的功能配体(FasL) 以及含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒杀性颗粒所进行的胞吞作用，从而可能导致靶细胞的裂解，从而导致“表观的扩散”并诱导二次免疫反应的发生。   过继性T细胞的免疫疗法是指出于治疗目的而去提取、改造和回输自体或同种异体的T淋巴细胞。 历史上，第一种临床上有效的过继性的细胞疗法是以同种异体造血干细胞移植为代表，其对抗白血病的活性是由T细胞移植物与肿瘤反应所介导的。 最近，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、工程化的T 细胞(例如:T 细胞受体(TCR) 或嵌合抗原受体(CAR))已被研究为过继性T 细胞免疫治疗的创新策略，开启了癌症细胞治疗领域的新篇章治疗。 在此背景下，抗 CD19 CAR-T 细胞的临床试验取得了令人印象深刻的结果，特别是B 细胞血液的恶性肿瘤。     目前有多种全身治疗方法可用于治疗晚期消化道癌症，但没有一种方法能够治愈。 近年来，免疫检查点抑制剂疗法被发现对包括胃食道腺癌和肝细胞癌在内的多种胃肠道恶性肿瘤有效。 然而，大多数消化道癌症已被证明会对检查点抑制剂具有抗药性，尤其是免疫检查点抑制剂疗法的目前仅可以用于微卫星不稳定/错配修复缺陷的肿瘤大肠直肠癌。   接下来会以消化道癌症使用过继性免疫细胞疗法的临床试验之研究数据，特别强调当前过继性免疫细胞疗法的障碍和未来取得成功的策略又是如何。     过继性 T 细胞免疫疗法的生物学部分 过继性 T 细胞的免疫疗法包括离体去富集和扩增肿瘤特异性的淋巴细胞，随后将其回输到患者体内，以特异性靶向的作用去杀死癌细胞。 它可以透过利用天然产生的

2023年6月健保署署长石崇良透露，目前健保已受理嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法tisagenlecleucel成分药品，用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、复发性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的申请案。   这几年，随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗已可说是继手术、放、化疗与标靶药物之后，第五种抗癌的主力。不过，很多人可能不知道，免疫疗法除了免疫单株抗体的药物，近年医学界也积极发展免疫检查点抑制剂，为免疫细胞疗法的发展铺出新路；此外免疫细胞疗法利用免疫细胞培养扩增技术，强化病患对抗癌细胞的能力；简单来说，免疫细胞治疗就是要替病患的免疫大军实施「精兵强军」的计划。   嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞成功治疗了 B 细胞相关血癌及多发性骨髓瘤患者，这代表了过继姓T细胞疗法领域的重大突破。 然而，CAR-T 疗法并非适合所有癌症患者，并且有些需求仍未得到解决。 特别是，CAR-T细胞的生产成本昂贵、高度技术及专利权密集且药品运送有困难； 此外，CAR-T细胞治疗输注产生的毒性，例如细胞激素释放症候群（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性症候群（ICANS），也是值得关注。   细胞激素诱导杀手 (CIK) 细胞等其他的细胞治疗产品，有可能可以克服CAR-T细胞治疗其中一些障碍。 CIK 细胞是多克隆 CD3+CD56+ T 细胞的异质群体，具有 NK 与T细胞的表型和功能特性。 CIK 细胞的细胞毒杀性是通过NKG2D分子的成员参与，并且以不受到主要组织兼容性复合体(MHC)限制的方式发挥作用，针对多种血液肿瘤和实体癌症，且无需事先接触抗原或需要抗原去引发。 CIK 细胞最重要的潜力在于在同种异体环境中其诱导移植物抗宿主病 (GvHD) 反应的能力非常有限，所以引起异体排斥反应通常很轻微。   而且CIK 细胞可以藉由采用简单且极其高效的扩增方案可以扩增与生产，可实现效应细胞的大规模扩增，并且CIK与 CAR-T 细胞相比，所需的财务投入也较低。   事实上，CAR-T 制造涉及到须于药厂特定设置集中制造设施，且会使用昂贵的 GMP 级病毒载体进行工程设计，而 CIK 细胞生产则在当地监管机构特许核准的 GMP 设施中就可以成功进行，并且 CIK 细胞治疗现已在许多国家获得许可(包括台湾)。 此外，在接受 CIK 细胞治疗的患者中，观察到类似于 CAR-T

什么是细胞激素活化杀手细胞（Cytokine-induced Killer Cell, CIK)的细胞疗法？ CIK是一种特殊的免疫细胞群，主要由T细胞、NK-T细胞(自然杀手T细胞，Natural killer T cells）和自然杀手细胞（NK细胞）的不同细胞族群所组合而成，安全性高、对MHC(主要组织兼容性复合体)分子并无限制性，且CIK细胞具有抗肿瘤活性，能够改善免疫系统、提高免疫力，尤其对癌症手术后或放化疗后患者效果显著，能够消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发。临床研究证实CIK细胞应用于与癌症药物合并治疗下，更具有疗效。   CIK细胞的制程 透过分离出来的免疫细胞，在体外加入数种细胞激素使其分化成CIK，进行14-21天培养放大，制作出CIK细胞疗的制剂。尔后将CIK回输至癌症病人体内，与肿瘤细胞接触后，将肿瘤细胞破坏杀死。   根据2021年发表于实验与临床癌症研究医学杂志上的一篇” 回顾CIK细胞治疗的30年”， 回顾了大量关于细胞激素活化杀手细胞疗法的临床试验的最新证据，细胞激素活化杀手细胞(CIK)应该以与当前标准癌症治疗采取互补的方式（而不是竞争），互相结合，优化抗癌症的关键。   癌症免疫疗法已成为癌症疗法的主流之一，并且已经彻底改变了癌症的治疗方式。 事实上，使用免疫疗法的合并治疗已经证明在延长存活和减少副作用方面更有利。 在癌症免疫疗法的范围内，细胞激素活化杀手细胞(CIK)的细胞疗法占有特殊的地位。