癌症治疗新知(简) - 陈骏逸医师与你癌归于好

乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂生存时间的最新数据

癌症治疗新知(简), 乳腺导管癌(简), 乳腺小叶癌 (简), 其他乳房肿瘤(简), 台湾大健康, 台湾癌症大小事 (简), 激素药物(简), 靶向治疗(简), 靶向药物 / 陳駿逸醫師

造成癌症其中重要的因素之一是细胞周期的失调，进而导致抑制细胞增生的控制丧失。细胞周期的失调是常见于乳腺癌患者，而癌细胞的增生及失调是透过 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之间的调控路径。约 15%的荷尔蒙受体阳性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，导致其 Cyclin D1 常过分表现。过分的表现会活化 CDK4 及 CDK6，所以抑制 CDK4 及 CDK6 会减少荷尔蒙受体阳性的管腔癌细胞。在体外的实验中发现，内分泌治疗后产生抗药性的癌细胞其 CDK4 及 CDK6 会持续维持癌细胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是对抗药性患者一种新的治疗方式。目前乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂(周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)所进行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的临床试验，研究证明与传统内分泌治疗单一药物相比较，CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗确实可以显著延长荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疾病控制时间和/或生存时间，乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂治疗方案已经作为该类患者首波及第二线的首选治疗方案。临床试验MONALEESA-2是一项比乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑与传统内分泌治疗来曲唑单一药物，相比较用荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期的停经后乳腺癌的第一线治疗随机化第三期临床试验。临床试验MONALEESA-2研究经历了近7年追踪，2021 ESMO年会上公布其研究成果，CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑，第一线治疗使用后，可以显著改善停经后荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期停经后乳腺癌的总生存期达12个月以上，这是迄今为止所有CDK4/6抑制剂用在第一线治疗，首次报告有获得生存时间延长的重大进展。

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EMERALD研究证实首款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)-elacestrant达标

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内分泌治疗是激素受体阳性但HER-2阴性的早期乳腺癌的主要治疗方法。选择性雌激素受体降解剂(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是激素受体阳性转移乳腺癌的内分泌治疗重要要角之一，因为SERD可以稳健地去占据激素受体，并且进行激素受体的分解破坏。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有许多新型的SERD类药物正在研发。Elacestrant便是其中之一。第三期临床试验EMERALD的研究是一项随机、开放标签、对照研究，目的在评估elacestrant在第二线或是第三线以单一药物治疗激素受体阳性/HER2阴性晚期或转移性的停经后乳腺癌的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究入组了466位过去曾经接受过一线或二线的内分泌治疗及曾经使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突变的肿瘤患者。(注:ESR1 突变罕见于原发性乳腺癌，但在未治疗的晚期雌激素受体阳性乳腺癌患身上约占 15% 至40%。大部分 ESR1 突变其中 3 个胺基酸编码配体结合域 (ligand-binding domain) 出问题，导致受体非依赖性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此种基因变异常出现于传统内分泌治疗抗药性的乳腺癌)。该研究的患者随机接受elacestrant或研究者选择的荷尔蒙药物治疗。研究的主要终点是总体患者和ESR1突变患者的疾病控制时间。次要终点包括总体生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。临床试验EMERALD研究结果显示：总体族群中elacestrant组与医师选择的荷尔蒙药物治疗组相比较，疾病控制时间分别是 2.79个月与1.91个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降30%，ESR1突变人群的elacestrant组与医师选择的内分泌治疗组做个比较，疾病控制时间则分别是 3.78个月与1.87个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降45%。也就是无论是总体族群还是ESR1突变亚组，elacestrant均可以让疾病进展或死亡风险下降，延长疾病控制时间。

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临床试验SYSUCC-002研究证实三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗

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台湾每天新增约30位乳腺癌患者，其中约有3位是属于HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌病友。临床上我们常听到「三阴性」的乳腺癌病友，但其实也有「三阳性」的乳腺癌病友，根据最新临床试验SYSUCC-002研究证实，三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗，这样的免化疗的标靶荷尔蒙疗法，是治疗的新选择！乳腺癌治疗前会先透过病理切片评估肿瘤生物标记，即荷尔蒙ER（雌激素受体）、PR（黄体素受体）与HER2人类表皮生长因子等关连性，确认病理分子分型的分类，是抗癌治疗的第一步。肿瘤类型可分为「管腔型」（ER/PR阳性而HER2为阴性）、「HER2阳性」、「三阴性」（ER/PR、HER2皆为阴性），这三种肿瘤类型因为趋动癌细胞分化的因子不同，患者病程发展不同，对于化疗、标靶药物或是内分泌治疗反应也不同。如果用车子的引擎来比喻不同类型肿瘤趋动力，管腔型是自行车，癌细胞生长速度及分化较慢，比较受荷尔蒙影响，但在治疗告一段落后，5、10年后仍有机会再复发。HER2阳性则像跑车，跑得很快，因病程发展快，原来是被视为最恶性的，但近年临床发展出不错的标靶药物，患者存活率也就提高许多。 HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌，而HER2阳性，荷尔蒙受体ER/PR也是阳性的「三阳性」病患，约占HER2阳性族群的45%。生物机制相当复杂，用油电混合车来形容这种乳腺癌的生物机制，绝对不为过。由于未有更好的治疗方式，现今的治疗还是沿用HER-2纯阳性的转移性乳腺癌之治疗模式，使用HER-2标靶基础上加化学治疗。但是趋动「三阳性」转移性乳腺癌的癌细胞生长有两个驱动能源，一个是HER-2受体，另一个是荷尔蒙受体，现今的治疗模式是使用HER-2标靶基础上加化学治疗，如果按照此一治疗模式，仅仅单关掉一个HER-2油门，癌细胞仍然有电力供给，会让三阳性转移性乳腺癌这台油电混合车完全停住吗?

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晚期HER2阳性乳腺癌 2线治疗新选择 Trastuzumab Deruxtecan (德喜曲妥珠单抗)

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Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是

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口服Relugolix抗激素药物晚期前列腺癌治疗的新选择

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许多前列腺癌患者在初次确诊时就已经出现远程转移，抗荷尔蒙药物(也称为雄性素剥夺治疗，ADT）则是对于雄性素依赖型之前列腺癌的疗效明确的治疗。 Relugolix (商品名Relumina)是一种口服新型的非胜肽类之活性促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的拮抗剂药物。促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激动剂（如Leuprorelin Acetate）是目前台湾前列腺癌患者用于雄性素剥夺治疗时候的标准药物，但该药存在着初期会造成睾固酮激增和疗效延迟的问题。而口服新型促性腺激素释放荷尔蒙之拮抗剂relugolix，与Leuprorelin Acetate相比的疗效和安全性目前尚不明确。 2020年06月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了HERO研究，该研究在探讨Relugolix与Leuprorelin Acetate用于治疗晚期前列腺癌的对比，该研究是一项多中心、开放标签、随机、对照性的第三期临床试验。长效型注射剂型之促性腺激素释放荷尔蒙(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的激动剂用于治疗晚期前列腺癌时，通常用来去除体内雄性素，以达到化学去势目的。应用该类激动剂初期会引起睾固酮分泌激增，可能导致骨头疼痛、尿路梗阻或脊髓压迫等临床症状，应用数周后也会引起黄体生成素-性腺分泌轴的脱敏和作用下调，从而造成抑制睾固酮水平的效应发生延迟。

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三阴性乳腺癌好可怕! 该用细胞疗法吗? 看看最新的科学研究怎么说?

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三阴性乳腺癌是一种雌激素受体、黄体素受体和人类表皮生长因子第2型受体的表达皆呈现缺失的乳腺癌，占所有型态乳腺癌的15-20%。三阴性乳腺癌的临床特点是发病年龄较年轻、病理分化差、侵袭性强、复发率与转移率和死亡率较高。因此，对于身体状况许可的晚期三阴性乳腺癌患者，是需要进行联合多药性的化疗，以控制肿瘤。但化疗后病情得到控制的患者，一旦停用药物，病情可能会容易迅速恶化，因此使用维持性的治疗非常重要。乳腺癌维持性的治疗常用的是节拍式化疗的模式，那是一种毒性相对低、化疗药物剂量低，以持续高频给药及无明显间隔期的治疗方法，机制上是藉由抗肿瘤血管生成、免疫调节、诱导肿瘤细胞休眠等作用，来控制肿瘤，达到延长患者生存时间的目的。而且由于节拍化疗具有耐受性良好、无累积毒性的特点，在一定程度上很适合作为复发或转移性三阴乳腺癌的维持性治疗的选择之一。而细胞激素诱导的杀手细胞，简称CIK，是一类新型高效率的胜任细胞（competent cell），具有T淋巴细胞杀伤肿瘤的活性和自然杀手细胞的非限制性主要组织兼容性复合物（MHC）方式的破坏肿瘤作用。同时，CIK可以改善机体免疫功能，提高患者生活质量，目前成为恶性肿瘤过继性免疫细胞治疗的重要方法之一。一项于2021年发表在Journal of BUON 期刊的研究，就是在探讨使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK（DC-CIK）细胞的免疫治疗模式，用于治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，希望为此类患者提供选择免疫细胞联合标准化学治疗方案的实证依据。 . 该研究收录了110例复发性或转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据，进行回顾性的分析。其中55例使用capecitabine的节拍式化疗搭配自体的树突状细胞-CIK（DC-CIK）细胞的免疫治疗模式做为维持治疗（以下简称为DC-CIK组），另位55例只接受单纯节拍化疗做为维持治疗（以下简称为对照组）。该研究结果指出:

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靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之一:调节癌细胞的新陈代谢

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使用靶向药物CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞，会导致胰腺癌细胞的新陈代谢作用重新规划，反而导致细胞中粒腺体的数目和溶酶体数目的增加，且因此活化mTOR讯号传递路径，以及增加氧化磷酸化的速度。所以当抑制CDK4/6的活性可能会导致肿瘤细胞中溶酶体的数目增加，而此溶酶体数目的增加会让某些CDK4/6抑制剂产生抗药性，如此之作用可能会降低靶向药物CDK4/6抑制剂的临床疗效。所以如果将CDK4/6抑制剂与另一种靶向药物mTOR抑制剂联和使用，可能会抑制胰腺癌细胞的增生。而细胞周期蛋白D3和CDK6会促进细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的产生，如此之作用会中和活性氧分子（ROS）。所以当用CDK4/6抑制剂治疗细胞周期蛋白D3和CDK6高度表达的癌症，例如:白血病，可能因此会导致细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的耗费，进而提高细胞内的ROS水平，而让此类癌细胞产生凋亡的现象。 CDK4/6与代谢和癌症的另一个关系，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上观察到细胞周期蛋白D1表达水平会有提高的。使用抗糖尿病药物metformin可以降低肝脏细胞的周期蛋白D1水平，进而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝细胞癌发病率，所以也让科学家思考合并使用糖尿病药物和CDK4/6抑制剂，或许可能可以治疗肥胖患者肝癌的可能性。

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靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应

CDK4/6抑制剂可以透过对癌细胞的直接作用，以及对肿瘤免疫微环境的影响来调节身体的抗肿瘤免疫反应。在乳癌研究中，CDK4/6抑制剂的abemaciclib能够活化癌细胞的内源性逆转录病毒组件，进而刺激干扰素的生产，并有助于提高肿瘤抗原的呈递现象。因此，CDK4/6抑制剂通可以获得免疫反应，帮助身体对抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，会进而阻碍CD4阳性FOXP3阳性调节性T细胞（Treg）的增殖，对身体免疫系统产生影响。一般来说，Tregs通常会表现出抑制抗肿瘤的免疫反应。反而CD8阳性的细胞毒杀性T细胞受到CDK4/6抑制剂的影响比较小，有研究指出，abemaciclib可以降低肿瘤内Treg与 CD8阳性的细胞毒杀性细胞的比率，从而促进CD8阳性的细胞毒杀性去破坏癌细胞。再者，CDK4/6抑制剂经由抑制CDK4/6的活性后，藉由抑制NFAT媒介的讯号通路去活化作用型的T细胞，进而促进作用型的T细胞对浸润于肿瘤内，并且导致肿瘤细胞PD-L1蛋白的表达上调，营造有利于PD-1/PD-L1免疫药物发挥抗癌作用的有利环境。另外有学者尝试在三阴性乳癌使用CDK4/6抑制剂并用靶向药物PI3K抑制剂，如此能够上调癌细胞中的免疫相关讯号通路，包括活化抗原呈递相关的蛋白，从而提高肿瘤的免疫抗原性。其实靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应，主要是CDK4/6抑制剂可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。所以目前已经有临床试验在研究这个区块，已经有多款的CDK4/6抑制剂目前在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用，探讨其治疗不同类型的癌症之可能性。

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BRAF与EGFR靶向药物及化疗在BRAF V600突变转移性结直肠癌的治疗角色

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Vemurafenib (维莫非尼、维罗非尼、日沛乐膜衣锭，Zelboraf)是BRAF丝胺酸-苏胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制剂。由于BRAF基因突变会造成BRAF蛋白质持续性活化，使其在缺乏相关生长因子的情况下仍可引起细胞增生。临床前数据的生物化学分析显示vemurafenib可以强力抑制带有活化密码子600突变的BRAF激酶。先前该药之适应症为BRAF V600突变阳性之恶性组织细胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突变阳性且无法以手术切除或转移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建议剂量为960 mg (4颗240 mg锭剂)，1天2次。第1剂应在早上服用，第2剂应在晚上服用，彼此间隔约12小时。至于该药物的副作用如下: 常见的副作用有脱发 (比例为36％-55％)、皮肤乳头状瘤 (21％-55％)、光敏性 (33％-49％)、瘙痒 (23％-36％)、皮疹 (37％-52％)、恶心 (32％-37％)、关节痛 (53-82％)、疲劳 (38％至55％) 严重的副作用:过敏反应、QT间隔延长 (55％)、手足综合症 (10％-41％)、角化棘皮瘤 (小于20％)、恶性黑素瘤 (2.1％)、史蒂文斯 -约翰逊综合症 (小于10％)，中毒表皮坏死溶解症 (小于10％)、、迪皮特朗挛缩症 (Dupuytren’s Contracture)(小于20％)、肾衰竭 (26％) 由于驱动基因对治疗和预后的重要指导意义，目前国外治疗共识都建议转移性结直肠癌患者需要进行RAS、BRAF基因、微卫星不稳定（MSI）等生物标记物进行检测。而BRAF最常见的致癌基因突变是BRAF V600E突变，BRAF V600E基因突变也是部分结直肠癌的重要驱动致癌基因，于转移性结直肠癌中发生率为5-12%。携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者在过去的标准治疗尚未确立，目前研究发现针对BRAF和EGFR讯号通路的双重抑制，对于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者是极具有治疗潜力。而具备有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌常出现于女性及右半结癌患者，且容易于发生腹膜、淋巴结及脑转移。BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者和BRAF野生型患者相比，

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从靶向药物PARP抑制剂看如何藉此发展新颖的抗癌治疗?

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目前为止，癌症还是一种很复杂的疾病。癌细胞往往可以重新规划它们的部分生理功能，让他们能够在更恶劣的环境条件下生存，逃避医师给予的各类治疗方法所对其他们的伤害。但屌轨的是，一些使它们在更恶劣的环境条件下生存之衍生的调适性改变，却反而让它们变成被攻击的罩门。在过去几年，医界已经开发了一种针对特定癌细胞修复机制干扰的全新抗癌治疗方法，也就是“合成致死”的概念，细胞单独发生的基因突变并不会不影响癌细胞存活，但当多种突变同时存在时后，则会导致细胞的死亡。。根据这个概念，发展出了第一类被FDA核准的合成致死类药物，医界简称PARP抑制剂，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制剂，主要针对定癌细胞的DNA修复机制进行干扰。英国纽卡斯尔大学教授Ruth Plummer博士指出，发现合成致死可能可以应用于癌症治疗是出于偶然。最初开发DNA损伤修复抑制剂的目的，本来是想增强化疗和放疗的DNA损伤之抗癌治疗疗效，因为破坏细胞修复DNA的能力在当时被认为可以增强治疗效果。当初PARP抑制剂首创的新药rucaparib于2003年就投入临床的治疗，当初就是与化疗合并使用。然而在2005年，两项深具开创性的研究发现，抑制PARP可选择性杀死BRCA1/2基因突变的癌细胞，这也提示了作为PARP抑制剂单用可以对于特定的病人需要使用PARP抑制剂。目前研究人员也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能够开发新一代的抗癌药物，且已经有部分药物进入临床开发阶段。以干扰DNA损伤修复机制作为抗癌治疗方法的基础正常细胞具有多种检测和修复DNA损伤的机制，这些机制被精细地编排以保护基因组的完整性。癌细胞也是如此。对于不同的DNA损伤反应（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修复的途径，而DDR修复的途径之间的相互作用，且呈现依赖性的存在，因此当癌细胞中部分的DDR修复的途径上的组件如果功能出现丧失，将会导致DNA损伤发生，此后癌细胞的生存就必需依赖其他的DDR配套机制。首先，同源重组（homologous recombination，HR）是主要的DNA损伤反应的修复途径之一，同源重组主要用于DNA双链断裂的修复。而具有BRCA1/2突变的肿瘤细胞，由于存在了HR的缺陷，因此只要额外阻断其他配套的由PA

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