4期胰腺癌应尽早进行基因检测 精准治疗疗效佳

:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师

国家综合癌症网络杂志 (Journal of the National Comprehensive Cancer Network)于2022年报告了1例罕见的携带FGFR2基因融合的胰腺导管腺癌患者,精准出击,使用FGFR标靶药物erdafintib治疗反应佳。基准医疗名白判断出FGFR基因突变在该名患者所引起的肿瘤生物学变异,以及如何在其致癌过程中的作用,并且协助其探索出更适合的治疗。

 

同时该病例成功之经验,也告知了年轻的胰腺导管腺癌患者,应该尽早进行基因检测以确定是否有药物可靶向的基因突变,如:基因出现融合异常,以期更早启动恰当的治疗,特别是KRAS基因为野生型的,而90%的胰腺导管腺癌都会发生KRAS基因的突变。

 

研究证实常见的胰腺癌,也就是导管腺癌期在肿瘤微环境中的适应性讯号可以促进肿瘤的增殖和生存,特别是Fibroblast growth factors (FGFs,成纤维细胞生长因子)的讯号传递,如此会影响化疗药物的疗效,且FGF的讯号传递如果过度启动会协助癌病的恶化。

FGFRs(FGF receptor,成纤维细胞生长因子受体)是具有酪氨酸激酶受体作用的一种跨膜蛋白,参与多种的细胞过程,其遗传学的改变会产生致癌的信号,直接刺激癌细胞生长,有助于形成新的血管供养肿瘤,促进肿瘤对抗癌药物的抗药。

当成纤维细胞生长因子受体的基因出现重排产生了融合基因,特别是成纤维细胞生长因子受体中的FGFR2则会与癌症的发生发展有关,可见于多种癌症类型。

 

而FGFR2出现基因的融合在肝内胆管癌发生率最高,约为10%-16%,FGFR2突变也可于胆囊癌、乳癌、甲状腺癌和摄护腺癌出现,只是发生率较低。而大约有5%的胰盎癌具有FGFR成纤维细胞生长因子受体的基因,其中成纤维细胞生长因子受体的基因融合更为罕见。而目前有FGFR的标靶药物:FGFR1-4小分子抑制剂erdafitinb,目前可以用于化疗后进展的FGFR2或FGFR3突变局部晚期或转移性尿路上皮癌;以及FGFR1-3小分子抑制剂pemigatinib,用于FGFR2融合或重排局部晚期不可切除或转移性胆管癌。

 

国家综合癌症网络杂志 (Journal of the National Comprehensive Cancer Network)于2022年的病例报告如下:

28岁男性患者,西班牙裔,因为上腹部疼痛就诊,影像学检查发现胰腺的头部有一个肿块,以及多个怀疑为转移的肝脏和肺部病变。内视镜超音波显示胰腺的头部有一4×3.8cm的低回声、边界清楚的肿块,中心为不规则且为无回声的囊性成分。粗针穿刺切片证实为低分化的腺癌。

 

进行超音波导引下的肝脏穿刺切片证实为低分化的腺癌。

 

患者立即开始使用胰腺癌的化疗方案FOLFOXIRI治疗,2个月内进行了5个疗程的治疗。期间医师建议进行精准医疗,使用胰腺肿瘤组织进行FoundationOne的基因检测以及Perthera多组学的分析,未发现KRAS突变(也就是属于KRAS野生型),且检测到FGFR2基因出现重排,以及CDKN2A和CDKN2B基因有缺失,此外还有多个未明意义的体细胞改变,包括BAP1缺失和FGF14、LTK、MSH2、NOTCH1、PIK3C2B、RICTOR、SOX9和ZNF703突变。

 

完成FOLFOXIRI治疗2个月后,影像复诊显示病情恶化。

 

此时患者该接受2疗程的临床试验用药MGD009-01治疗,这是一种双特异性抗体,作用于B7H3和CD-3表达的肿瘤细胞。然而疾病仍然迅速恶化,尤其是肺部转移的病变且腹水增多,也出现了新发的左侧胸腔积水,肝脏周围淋巴结病变,多个肺部和肝脏病变略增大。

于是患者开始改用FGFR2抑制剂erdafitinb治疗,随之出现症状上的改善,体重改善,腹水和高钙血症缓解,断层检查显示肺部转移病灶显著减小, CA 19-9降低。于发表文章时,患者已持续治疗有12个月,治疗上仍然是反应良好。

 

该病患对erdafitinb的良好反应,显示FGFR2基因融合可能是部分胰腺癌患者的治疗靶点。既往研究表明,erdafitinib可以有效治疗FGFR2或FGFR3 改变的尿路上皮癌和胆管癌,治疗有效率分别为40%和50%。但早期体外研究显示,erdafitinib可以抑制FGFR磷酸化和信号传导,降低细胞活性,因此靶向FGFR改变(包括融合)成为有效的治疗方法。而于2021年也有一份病例报告披露1明68岁的具有FGFR2基因融合之KRAS野生型的胰腺癌,也是在接受erdafitinb的治疗,且反应很好。

 

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(A)erdafitinb治疗前;(B)erdafitinb治疗后

 

FGFR基因的异常在胰腺癌中是很少见的。有一项研究指出,只有4%-6%胰腺癌是FGFR基因异常,尤其是FGFR2基因出现融合更是少见,该报告声明仅有15例的病例报告。

 

这名年轻患者为KRAS野生型的胰腺癌,通常胰腺癌中KRAS基因的突变占绝大多数,而KRAS WT野生型的胰腺癌大约只有1成,该案例的意义是告诉我们,对于年轻(<50岁)的KRAS野生型的胰腺癌患者,更可能会有基因融合的异常。有22%的KRAS野生型的胰腺癌被发现具有药物可靶向的基因变异,如FGFR2、ALK、ROS1、RET和NOTCH1、MET、NRG1和RAF1。另外有一项研究发现,11%KRAS野生型的胰腺癌有基因融合的异常,其中约23%是属于FGFR2基因融合的异常。

 

另外有一项研究还报告了5例KRAS野生型的胰腺癌被发现具有ALK融合,年龄32-46岁,该研究认为,这类有ALK基因融合的患者,其特征是患者年龄较小、且缺少KRAS突变。

 

而本病例进一步证实,KRAS野生型的胰腺癌的年轻患者,很有可能有其他突变,需要进一步基因检测方能揭示疾病的可靶向药物基因突变。鉴于以上数据,建议所有胰腺癌患者都应该尽早进行基因检测的检查,确定是否有药物可以靶向的基因改变,以便采用精准的治疗。
 

 

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