血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Icosapent ethyl（二十碳五烯酸乙酯，商品名是 Vascepa）是一種高度純化的二十碳五烯酸eicosapentaenoic acid (EPA)，是是一種新型純化的 EPA 乙酯的合成衍生物，而EPA 是魚油中主要的 omega-3 脂肪酸之一。主要用於治療嚴重的高三酸甘油酯血症，以及在服用statin(史他汀類)藥物後仍有心血管疾病風險的患者，如此可以降低心臟病發作和中風風險。
在 REDUCE-IT臨床試驗中，8179 名使用史他汀類(statin)治療患者被隨機分配至Vascepa或是安慰劑組。史他汀類（Statins）是臨床上最常用且有效的降膽固醇藥物，透過抑制肝臟的 HMG-CoA 還原酶，減少低密度脂蛋白（LDL-C，壞膽固醇）的合成。除了降血脂，它還能預防心肌梗塞和中風，安全性高。常見副作用包括肌肉痠痛，雖有糖尿病和記憶力下降的疑慮，但臨床效益通常大於風險。
患者使用史他汀類(statin)治療搭配Vascepa，可以更有效地控制低密度脂蛋白膽固醇及三酸甘油脂的升高。輔助降血脂藥物Vascepa (Icosapent ethyl)，更能夠有效降低心血管缺血事件的發生。包括:非致命性心肌梗塞、非致命性中風、冠狀動脈血運重建或需要住院的不穩定心絞痛死亡等心血管缺血事件的發生會顯著地降低。對高心血管風險且重度或中度高三酸甘油脂血症患者的治療，需要同時使用史他汀類(statin) 搭配Vascepa藥物的治療。
高血脂症在全球心血管疾病中佔有顯著的疾病與死亡率。儘管目前已有多種療法，包括史他汀類藥物和ezetimibe,、PCKK9抑制劑，以解決此高血脂症問題，但高脂血症患者中缺血事件的發生率仍然相當高，即使是接受初級或次級預防治療者也然。對於三酸甘油脂水平升高的人，心血管缺血事件的發生風險會特別高。
在具有里程碑意義的日本 EPA 脂質介入的研究JELIS中，18,645 名日本高膽固醇血症及高三酸甘油脂血症的患者，隨機分配接受低強度史他汀類藥物療法加上每日 1.8 克 EPA 、或是單獨史他汀類藥物治療的患者，接受史他汀類加上EPA雙重治療的患者，發生重大冠狀動脈事件的風險會顯著低於僅接受史他汀類藥物治療治療者但多項使用血管內影像技術（如:血管內超音波或光學相干斷層掃描的小型隨機研究，強調 EPA 介導的血管硬化斑塊的退化及薄帽纖維動脈瘤穩定是其潛在機制。
Vascepa藥物是一種新型純化的 EPA 乙酯。早期對接受 EPA 治療患者的研究顯示會幫助血管硬化斑塊體積減少、血管發炎減少、一氧化氮釋放增加及血管內膜穩定率提升。基於這些正面結果，設計了使用Vascepa藥物是否可以降低心血管事件的試驗REDUCE-IT，以隨機方式探討Vascepa藥物在減少心血管事件中的角色，以及它是否也能像Vascepa藥物在 JELIS 中那樣降低心血管缺血事件的發生風險，試驗結果極為正面，自試驗最初發表以來，已有大量後續分析證實Vascepa藥物在不同病患群體中的益處。
REDUCE-IT 是一項多國、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。共有 8179 名來自 11 個國家、過去有心血管疾病或糖尿病且至少有一項心血管風險因子的患者，被隨機分配接受每日 4 克Vascepa藥物（每日兩次 2 克）或匹配給予安慰劑。所有患者均持續使用穩定劑量的史他汀類藥物治療至少 4 週，患者之低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為 41–100，空腹三酸甘油脂為 150–49。該研究之主要終點為心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命中風、 冠狀動脈再造或需住院的不穩定心絞痛綜合結果。關鍵次要終點為心血管死亡、非致命心肌梗塞或非致命中風的綜合結果。其他評估的終點包括個人心血管死亡、心肌梗塞、中風、冠狀動脈血管再生、 猝死 、心臟驟停及不穩定型心絞痛住院。
試驗結果顯示，每日 4 克Vascepa藥物會讓臨床重要心血管缺血事件中顯著減少。具體而言，使用 每日 4 克Vascepa藥物治療導致主要綜合終點的發生率低於安慰劑（17.2% 對 22.0%，風險比為0.75）。接受 每日 4 克Vascepa藥物治療的患者中，關鍵次要綜合終點也出現顯著降低（11.2% 對 14.8%，HR 0.74）。 主要綜合終點相對降低 25%，關鍵次要終點降低 26%，絕對風險降低分別為 4.8%及 3.6%。對大多數個別缺血終點的預先指定階層測試也顯示每日 4 克Vascepa藥物組事件發生率同樣較低。猝死與心臟驟停分別減少 31%及 48%，但嚴重出血事件呈現上升趨勢，且因心房顫動住院的人數略有增加。
除了降低心血管缺血事件的首次事件發生率外，每日 4 克Vascepa藥物也與較低的心血管不良事件的總數有相關。在試驗中評估的 8179 名患者中，每日 4 克Vascepa藥物治療將主要終點總事件降至每 1000 患者年 61 例，而安慰劑組則為 89 例。每日 4 克Vascepa藥物治療也減少了關鍵次要終點及主要與關鍵次要複合終點各組成部分的總事件數。
入組試驗之三酸甘油脂水平最高的個體，每日 4 克Vascepa藥物治療造成之絕對減少心血管缺血事件的效能最大。這些結果與 JELIS 結果相呼應，該結果顯示在高三酸甘油脂（>150 mg/dL）且 HDL-C 偏低的患者中，接受每日 4 克Vascepa藥物治療會讓心血管缺血事件減少了 53%。雖然這種益處的確切機制尚不明朗，但研究人員推測原因可能是因為每日 4 克Vascepa藥物治療具有抗氧化、抗發炎及穩定血管內膜的效果。
降三酸甘油脂藥物如:纖維酸鹽fibrates和菸鹼酸niacin，在已經接受史他汀類藥物治療的患者中，添加纖維酸鹽fibrates和菸鹼酸niacin藥物的治療並未能顯著減少心血管缺血事件。例如，ACCORD Lipid 研究隨機分配了 5518 名接受史他汀治療的第二型糖尿病患者接受fenofibrate或安慰劑。主要結果為首次發生非致命性心肌梗塞、非致命性中風或心血管死亡。fenofibrate組與安慰劑組在首次主要終點出現時無顯著差異（2.2% 對 2.4%，HR 0.92）。各治療組間的年死亡率也相近（1.5% 對 1.6%，HR 0.91）。隨後對 17 項試驗進行系統性統合分析，評估niacin藥物治療對心血管不良事件的影響，顯示其對心血管事件的減少同樣也是不明顯。
那麼，為什麼另一種降甘油脂三酯的藥物Vascepa就會導致如此顯著的心血管缺血事件減少？普遍認為，這種益處不僅來自Vascepa藥物富含三酸甘油脂的脂蛋白減少作用，還包括其抗氧化與抗發炎特性，這些是先前研究過的三酸甘油脂抑制劑所缺乏的關鍵成分。迄今已確認Vascepa藥物其抗發炎效果背後有多種的細胞機制（如下圖）。
例如，在血管內皮細胞中，Vascepa藥物能夠逆轉內皮功能的障礙 ，防止血小板聚集及白血球黏附 。具體來說，Vascepa藥物透過與omega-6 脂肪酸競爭環氧化酶 ，Vascepa藥物會產thromboxane A3，同時減少thromboxane A2 的產生，thromboxane A2是一種強效的動脈粥樣硬化劑。此外，透過增加一氧化氮及抗血小板凝集和醋血管擴張之前列腺素的產生，Omega-3 脂肪酸能夠預防血管痙攣 。Vascepa藥物也已經被證明能逆轉血管及人體內皮內皮功能障礙，且在高血糖及血脂異常的情況下，會增強高強度史他汀類藥物的作用，這與其他 Omega-3 脂肪酸不同。Vascepa藥物可以代謝成resolvins和 protectins，這些是專門負責消炎的介質，同時其有助於穩定血管內膜和膽固醇的分布，從而防止脂質氧化 。
Vascepa藥物能夠減輕冠狀動脈對血管硬化斑塊負擔的影響，進一步解釋其對心血管益處。動脈粥樣硬化斑塊具有獨特解剖與生物特徵，如:薄蓋動脈粥樣纖維瘤(thin cap atherofibromas)、大型壞死核心、巨噬細胞浸潤等，如此會增加冠狀動脈血栓及破裂的機率，且此與不良缺血事件的關聯會日益加深，尤其是隨著影像技術提升我們辨識這些病灶的能力。在 EVAPORATE（探討服用史他汀類藥物治療高三酸甘油脂患者改善冠狀動脈粥樣硬化效果 ）的試驗中，接受心臟電腦斷層掃描血管攝影評估有無使用Vascepa藥物的患者之動脈粥樣硬化脆弱斑塊等特徵。接受Vascepa藥物治療的患者在總斑塊及非鈣化斑塊體積的進展會明顯較安慰劑組放緩。18 個月時，Vascepa藥物治療會顯著減少了斑塊體積，這是明顯的動脈粥樣硬化斑塊脆弱性指標。 接受Vascepa藥物治療者中，總斑塊、總非鈣化斑塊、纖維脂肪斑塊及纖維斑塊也有所減少。 結合Vascepa藥物的抗氧化、膜穩定及抗發炎效果，更凸顯了Vascepa藥物其多重心臟保護的效果。Vascepa藥物對於已經使用史他汀類療法患者而言，對心血管保護尚有附加的好處。
對有既往有心肌梗塞且有冠狀動脈血循重建、裝支架病史的患者，接受Vascepa藥物治療會顯著降低反覆急性或緊急冠狀動脈血循重建、裝支架病史的機率。且Vascepa藥物的安全性狀況維優異，更強化了Vascepa藥物對既有心血管疾病患者明顯的益處及其顯著的心血管缺血風險降低效果。
高三酸甘油脂血症患者通常會有較高風險的心血管缺血事件發生率。在 REDUCE-IT REVASC 中，評估接受Vascepa藥物治療患者中需要冠狀動脈血循重建、裝支架(PCI 或 CABG)的機率。接受 Vascepa藥物治療的患者首冠血管重建率較安慰劑減少 34%。隨機分配後不久便注意到效益，並在 11 個月後就達到統計的顯著性。在 REDUCE-IT REVASC 中，Vascepa藥物會讓對 CABG 的需求顯著減少了 39%，接受Vascepa藥物治療的患者 PCI 發生率與安慰劑組也大幅下降（7.7%對 10.9%，HR 0.68,）。
REDUCE-IT試驗中有一部分患者曾經接受過冠狀動脈手術的重建。共有 1837 名患者（占比22.5%）有CABG病史。患者過去有 CABG 經驗且隨機分配至 Vascepa藥物治療或安慰劑組，並於 REDUCE-IT CAB 中分析。Vascepa藥物治療可以顯著降低了復發性血管再生的風險。接受Vascepa藥物治療組的首主要綜合終點事件包括心血管死亡、非致命性中風、非致命心肌梗塞、冠狀動脈重塑或不穩定心絞痛，與安慰劑組相比，會減少了 24%。在接受Vascepa藥物治療組與安慰劑組中，關鍵次要綜合終點的絕對風險降低了 6%，致命或非致死性心肌梗塞在Vascepa藥物治療組中也顯著較低（8.2%對 13.3%，HR 0.60）。Vascepa藥物治療組的心血管死亡發生率呈下降趨勢。除了心血管缺血首次事件外，接受Vascepa藥物治療的 REDUCE-IT CAB 患者後續的心血管缺血事件也有所減少，整體上Vascepa藥物治療對心血管缺血的助益擴展至既有 CABG 的患者
PCI（經皮冠狀動脈介入治療，Percutaneous Coronary Intervention），是一種用於治療冠狀動脈狹窄或阻塞的微創手術。透過導管將球囊和支架送入心臟，擴張血管並恢復血流，常用於治療心絞痛或急性心肌梗塞，具有創傷小、恢復快等優點。REDUCE-IT 患者的部分成員也曾經接受過PCI。具體而言，共有 3408 名患者（占比41.7%）曾接受 PCI 血管的再造。其中有 675 人在隨機分配後一年內接受該手術。主要綜合終點包括心血管死亡、非致命性中風、非致命性心肌梗塞、冠狀動脈再造或不穩定心絞痛，Vascepa藥物治療組較安慰劑組的發生率會比較低（20.8%對 29.4%，HR 0.66）。接受Vascepa藥物治療治療的個體，重複血管重建的風險降低 40%（17.1%對 27.6%，HR 0.60）。Vascepa藥物治療持續有助於預防後續事件，進一步強化了Vascepa藥物治療對既有 PCI 患者心血管保護的好處。
傳統用於治療高脂血症和高三酸甘油脂血症的藥物，如史他汀類藥物和纖維酸鹽，對某些嚴重慢性腎臟病 （簡稱CKD）患者的效果會比較差。研究人員探討了 Vascepa藥物治療是否可作為這些患者的替代療法。使用Vascepa藥物治療會讓這類患者心血管的發生率都顯著低於安慰劑組。在腎功能最差的患者中，這些患者使用Vascepa藥物治療後心血管的主要綜合終點相對降低 29%，絕對風險降低 7.1%。所有組別使用Vascepa藥物治療的耐受性與安全性保持一致，但隨著 eGFR的 降低，輕微出血略有上升。另外在房顫或心房撲動急診治療率上未見顯著的差異。
糖尿病是另一個導致心血管不良事件增加的重要風險因子。在 REDUCE-IT試驗中超過一半（58.5%）的患者同時有糖尿病。所有糖尿病患者在基線時均接受血糖控制治療及史他汀類藥物。與安慰劑組相比，使用Vascepa藥物治療後，心血管死亡、心肌梗塞、中風、冠狀動脈再重建或不穩定心絞痛等主要綜合終點的發生率都顯著地降低（18.1%對 22.4%，HR 0.77）。45 名合併心血管疾病的糖尿病患者，使用Vascepa藥物治療後其風險的降低幅度更高。接受 Vascepa藥物治療治療且過去以有心血管疾病的糖尿病患者，相對風險降低約 28%，且;糖尿病患者且無心血管疾病者，Vascepa藥物治療後相對風險降低也有 12%。
REDUCE-IT 試驗中有 3146 名（占比38.5%）來自美國的患者。美國隨機分配接受Vascepa藥物治療的患者，主要複合終點發生率都有顯著降低（22.9%對 32.1%，HR 0.69），關鍵次要複合終點發生率也是（16.0%對 22.6%，HR 0.69,）。雖然原始 REDUCE-IT 試驗中治療組間死亡率無顯著差異（但有呈現趨勢），美國患者使用Vascepa藥物治療後的死亡率會顯著降低（7.2%對 9.8%，HR 0.70）。而來自美國以外地區的受試者接受Vascepa藥物治療，其缺血事件也低於安慰劑組。
REDUCE-IT 試驗證明，每日兩次 2 g之Vascepa藥物治療可以顯著減少臨床重要心血管缺血的事件發生，包括心血管死亡、非致命心肌肌梗死、非致命中風、冠狀動脈血運重建或需住院的不穩定心絞痛。研究人員報告及已裁定事件，以及既往心肌梗塞、PCI 或 CABG 冠狀動脈重建、糖尿病及腎功能障礙患者結果一致。被認為風險最高的個體，包括上述亞群、三酸甘油脂術至最高者 ，以及來自美國的患者，均獲得了Vascepa藥物治療給予最大的絕對幫助。
這些發現與先前臨床試驗形成了鮮明對比，過去的臨床試驗未能發現降三酸甘油脂藥物與混合EPA與DHA的 Omega-3 脂肪酸魚油，具有臨床效果。 Vascepa藥物治療對心血管強大的保護好處歸因於 REDUCE-IT 所用Vascepa藥物治療的劑量較高，且是超高純度的EPA。然而，REDUCE-IT 所用的Vascepa藥物治療是藥用級的EPA。雖然食品級或技術/工業級的魚油可能產生對身體不好影響，但藥用級EPA是由純粹的化學結構組成，預期不會造成身體傷害或影響研究結果。此外，沒有證據支持Vascepa藥物治療會導致冠狀動脈粥樣硬化或血栓事件增加。另外於JELIS 與 REDUCE-IT試驗中僅使用高純度的EPA 配方，而 STRENGTH 試驗中的患者市使用混合EPA + DHA的魚油製劑。迄今為止，所有評估純 EPA 患者臨床結果的試驗，即 REDUCE-IT 與 JELIS，結果均顯示Vascepa藥物治療可以改善心血管缺血的事件，而使用混合 EPA 與 DHA 配方的試驗均未顯示效果，尤其是在同使用史他汀類藥物。如前所述，Vascepa藥物治療的機制基礎絕對遠不止於其降低富三酸甘油脂及低密度脂蛋白效果，Vascepa藥物治療具有強大的抗氧化、抗發炎、 抗血栓及內皮保護作用，並且具有血管內膜與動脈硬化斑塊的穩定特性，被認為是其心臟保護的重要原因。此外，近期影像研究顯示，Vascepa藥物治療可以降低脆弱的動脈粥樣硬化斑塊的負擔，這是預測未來心血管缺血不良事件的重要指標。
美國糖尿病協會宣布，對於具有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管風險因子患者，且其血糖控制控制在 135–499 mg/dL 範圍內，Vascepa藥物治療可作為 A 級的建議。美國國家脂質協會也擴大了Vascepa藥物治療的適應症，納入同時接受史他汀類治療、空腹三酸甘油脂水平為 135–499 mg/dL、45 歲及以上的臨床 ASCVD 患者，或是 50 歲以上患有糖尿病且至少有一項額外的心血管風疾病風險因子者，作為第一級建議。根據國際大型 ASCVD 患者登記處資料顯示，若Vascepa藥物治療擴大允許至治療中度高三酸甘油脂血症患者，則有 7085 人（11.3%）符合Vascepa藥物治療的資格。這些患者與無高三酸甘油脂血症者相比，心血管死亡、非致命心肌肌梗塞、非致命性中風、 不穩定心絞痛或冠狀動脈再血管重建的風險均顯著較高，毫無疑問，Vascepa藥物對中度高三酸甘油脂血症是具有成本效益且安全的治療方法。
Vascepa是一種新型純化的EPA乙酯藥物。在接受Vascepa治療的患者中早期研究顯示，可減少動脈粥樣硬化斑塊的體積、降低炎症、增加一氧化氮的釋放，以及提高血管內膜的穩定率。
Vascepa的藥物治療可以顯著減少臨床心血管風外重要缺血事件中，包括心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命性心肌梗塞、非致命中風、冠狀血管手術、裝支架或需住院的不穩定心絞痛。後續分析強化了研究結果，涵蓋研究者報告及裁定的亞群，並將發現擴展至高心血管風險患者，包括既往心肌梗塞、曾有冠狀動脈再造（PCI 或 CABG）、糖尿病及嚴重腎功能障礙患者。總體而言，對於高心血管風險以及輕度或中度高三酸甘油脂血症患者而言，Vascepa的藥物治療是重要的輔助方案。
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