癌症治疗新知(简)

细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，也就是CDK4/6靶向药物，目前市面有palbociclib、ribociclib、abemaciclib(阿贝西利)，积极改变了荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的临床治疗思路，而癌细胞逃避免疫的监视，也让PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab与化疗联合使用也可以用于PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的治疗。 而细胞周期的失调与癌症的发生和进展有明确的关系。CDK4/6靶向药物作用于细胞周期中过度活化的CDK4/6，恢复正常的细胞周期，且部分CDK4/6靶向药物改变肿瘤微环境、可以触发免疫监视能力等发挥免疫抗肿瘤作用。而CDK4/6靶向药物中的abemaciclib(阿贝西利)单药或合并荷尔蒙疗法用于荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的治疗。临床前研究的分析结果显示，单药的abemaciclib(阿贝西利)治疗可以提高了肿瘤的免疫抗原性，并可以与PD-1免疫药物协同增强抗肿瘤疗效，所以CDK4/6抑制剂合并PD-1/PD-L1免疫药物有否可以改善荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的临床预后。 美国加州大学旧金山分校海癌症中心的Hope S. Rugo教授近来开启了一个相关的研究，其研究方法如下: 该项第1b期研究所收录的患者均未接受过CDK4/6抑制剂治疗，分成第1个cohort：收录既往未接受过全身性荷尔蒙治疗或化疗的新确诊患者，给予治疗方案为“abemaciclib(阿贝西利)+免疫+传统荷尔蒙治疗”；第2个cohort则收录了先前接受过多线治疗（中位线数为3）的患者，治疗方案为“abemaciclib(阿贝西利)+免疫治疗”。 在第1个cohort中，共有23.1%的患者肿瘤呈现部分缓解、61.5%患者属于疾病稳定。总体缓解率、临床获益率和疾病控制分别为23.1%、38.5%和84.6%。

针对激素受体阳性且复发风险高的女性乳腺癌患者，延长手术后辅助内分泌治疗的治疗时间，是可以降低复发的风险。但谁是复发风险高的个体患者，谁又是该延长手术后辅助内分泌治疗的治疗时间，好像又不是靠水晶球或塔罗牌来预测。 一项名为”CTS5”(全名为Clinical Treatment Score post–5 years)的临床病理学工具，是一种操作简单，且可以用来评估激素受体阳性女性乳腺癌患者，在经过5年手术后的辅助内分泌治疗后，其长期之远处转移或复发的风险。而CTS5，并不是凌空而来，是以手术后辅助内分泌治疗的著名临床试验”ATAC”研究数据库做为其创建的基础，并以另一项著名临床试验BIG 1-98的研究做为验证其有效性。 早期乳腺癌患者中大约有70%左右为激素受体阳性的患者。 激素受体阳性的乳腺癌患者于手术后仍然存在有一定程度的长期复发风险，为期 5年的标准术后辅助性内分泌治疗，是可以显着降低激素受体阳性乳腺癌患者的近期疾病复发的风险，但与激素受体阴性的乳腺癌患者不同，激素受体阳性的乳腺癌手术于5年后仍然持续会有长期的复发风险存在，即使肿瘤小于2公分且无腋下淋巴扩散的患者，据研究数据显示其5~20年的长期复发率仍然有14%。 因此标准的为期 5年的内分泌治疗，可能仍然无法防止部分患者的长期期复发风险，可能应该要在标准的为期 5年的内分泌治疗基础上，再延长接受更久的激素治疗。

这些年来PARP抑制剂已经是治疗卵巢癌的主要药物，当PARP抑制剂治疗卵巢癌一旦出现恶化后的后续治疗目前并不是很清楚。2022 妇癌医学会(SGO)年度会议有学者发表了铂类化疗用于PARP抑制剂治疗后恶化的上皮性卵巢癌治疗是否有效性的研究报告。 该研究结果支持了在 PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌恶化后，后续治疗再度持续使用铂类化疗，因为初衷以为对PARP抑制剂出现抗药性并不一定意味着也对铂类化疗的抗药性。但研究报告出乎意料的结果，与没有BRCA突变的复发性卵巢癌相比，具有RCA突变的复发性卵巢癌使用PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌恶化后，后续治疗再度持续使用铂类方案的无疾病恶化生存期较差，也就是疗效不理想，支持了在 PARP抑制剂和铂类化疗出现的抗药机制似乎不同的论点。 目前在复发性卵巢癌铂类治疗后有反应或稳定者的，以PARP抑制剂作为后续性的维持治疗，在无疾病恶化和总生存期方面都可以因此有显著的改善，这种模式已经彻底改变了卵巢癌的治疗方式。然而，目前对PARP抑制剂治疗出现恶化后的后续治疗知之甚少，包括6个月无铂使用的间隔时期，是否可以作为PARP抑制剂治疗出现恶化后的后续治疗是否可以再度使用以含铂为基础方案的合适标准。因此，2022 妇癌医学会(SGO)年度会议学者做这份研究目的，就是在评估对于铂类化疗敏感性的复发性上皮性卵巢癌患者，当对PARP抑制剂治疗出现恶化后，后续治疗再度持续使用铂类方案的疗效会是如何。 共有283位入组，其中有40例符合研究地纳入标准。其中60%( 共计24位)有BRCA基因突变，其中的75%为生殖系突变，25%为体细胞突变。

磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 通路是人类癌症中最常被激活的讯号通路。因此，已经开发了许多针对该途径的癌症靶向药物PI3K 抑制剂。 然而，由于癌症靶向药物PI3K 抑制剂，例如: Alpelisib（阿培利西）(商品名Piqray，爱克利）有一定的毒性，以及癌症靶向药物PI3K 抑制剂无法有效地将途径下调至治疗肿瘤所需的水平，大多数的癌症靶向药物PI3K 抑制剂都没有开发成功。 导致部分癌症靶向药物PI3K 抑制剂无法下调PI3K讯号通路的部分原因，是因围内在的适应性反应，也称为补偿性机制或反馈循环，导致抑制PI3K讯号通路后又重新启动PI3K讯号通路，让这些化合物的有效性不佳。此外，癌细胞的可塑性于癌症靶向药物PI3K 抑制剂耐药性中有着潜在的作用。 PI3K讯号通路在调控癌细胞的生长、存活、增殖、运动和血管生成等生物过程中发挥核心作用。该通路的过度启动与肿瘤进展有关，是人类癌症中最常见的讯号通路异常。兹将PI3K靶向药物之耐药性机制列举如下:   癌细胞会透过维持或重新建立PI3K讯号通路的激活，或是透过诱导替代的信号通路，来逃避靶向药物造成的PI3K讯号通路的下调。