血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
Aplastic anemia 的中文是再生不良性貧血或再生障礙性貧血。 這是一種骨髓造血功能異常的疾病，導致骨髓無法產生足夠的新血球，患者會同時出現紅血球、白血球和血小板數量都偏低的情況。
再生障礙性貧血的治療可能包括單純支持性治療、免疫抑制治療或造血細胞移植。對於嚴重和極嚴重再生障礙性貧血（分別稱為 SAA 和 VSAA），如果單純只給予支持治療的情況下，死亡率超過 70%，因此屬於血液科急症。
再生障礙性貧血患者在感染期間以及接受抗胸腺球蛋白 (ATG) 或造血細胞移植等特定治療時可能需要住院治療。此外，長期輸血且血清鐵蛋白濃度升高至 1000 µg/L 以上的患者，可能需要鐵螯合治療。再生障礙性貧血患者在移植後可以進行靜脈放血以降低鐵超負荷。
約三分之一的再生障礙性貧血患者對免疫抑制療法無反應。血小板生成素受體激動劑eltrombopag (Revolade/返利凝)可以用於治療免疫抑制療法療效不佳的重度再生不良性貧血患者。無論療效如何，該藥物的風險包括復發和遲發性克隆性疾病，例如陣:發性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH)、骨髓增生異常症候群 (MDS) 或白血病。
患有再生障礙性貧血的孕婦復，其發風險高達 33%。應為這些患者提供支持性治療，盡可能將血小板計數維持在 20000 以上，並考慮使用環孢素(cyclosporine)。
請注意，不建議對新近診斷的患者使用造血生長因子（例如:重組人類促紅血球生成素 [rHuEPO]、白血球生成素 [G-CSF]）的單一藥療法。
再生障礙性貧血患者需要定期門診追蹤，以監測血球計數和各種藥物的不良反應。門診患者可輸注濃縮紅血球和血小板。英國血液學標準委員會建議，在進行免疫抑制治療之前，應先行治療感染或無法控制的出血，包括已安排造血幹細胞移植的患者。然而，如果存在嚴重感染，可能需要直接進行造血幹細胞移植，以便為患者提供早期中性白血球恢復的最佳機會。
輸血
再生障礙性貧血患者需要輸血支持療法，直到確定診斷並可開始特異性治療。英國血液學標準委員會建議，血小板計數低於10000（出血或發燒時血小板計數低於20000）的患者，應該進行預防性輸血。然而，輸血應根據患者的臨床狀況、而非單純依賴輸血數量。避免接受家庭成員輸血非常重要，因為潛在捐贈者可能對非HLA（人類白血球抗原）組織抗原產生致敏的作用。
對於可能嘗試要造血細胞移植的患者，應該謹慎使用輸血，因為越少量輸血的患者，可以獲得更佳的治療效果。
如果有血庫支持，應盡量降低巨細胞病毒 (CMV) 感染的風險。如果可能，血液製品應該要進行減少白血球的處理，以防止同種異體免疫和巨細胞病毒 (CMV) 的傳播，並應進行放射線處理，以防止造血幹細胞移植之候選者發生輸血相關的移植物抗宿主疾病 (GVHD)。
感染症的治療
感染是再生障礙性貧血患者主要的死亡原因。感染的危險因子包括長期嗜中性白血球減少症和用於特殊治療的留置導尿管。真菌感染，尤其是曲霉菌(Aspergillus)感染，是主要風險因素。患者應該保持衛生習慣，以降低感染風險。
英國血液學標準委員會建議，中性白血球數低於200的患者應該要預防性使用抗生素和抗真菌藥物。接受免疫抑制治療的患者，應接受預防性抗病毒治療。經驗性抗生素治療應該廣泛應用，並根據局部微生物敏感性覆蓋革蘭氏陰性菌和葡萄球菌。特別應考慮在發燒性嗜中性白血球減少症患者的治療開始時，就覆蓋pseudomonal細菌；對於持續發燒的患者，也應考慮儘早開始使用抗真菌的藥物。然而，經驗性抗生素治療策略也可能會導致了抗藥性細菌的產生，因此不受一些臨床醫生的青睞。
對於難治性的感染，可以考慮使用白血球生成素 (G-CSF)進行支持治療，但應權衡該療法的利弊得失。 如果嗜中性白血球數目未升高，則應在 1 週後G-CSF的支持治療。
也建議所有接受抗胸腺球蛋白 (ATG) 治療的患者，應使用放射線照射處理過的血液製品。對於危及生命的嗜中性白血球數目減少性敗血症患者，建議考慮進行放射線照射處理過的嗜中性白血球之輸血。與經驗豐富的再生障礙性貧血治療醫生協商制定輸血計劃至關重要。
對於重度再生障礙性貧血患者，應該要進行來自匹配同胞捐贈者的造血幹細胞移植。如果無法找到匹配的捐贈者，則可選擇免疫抑制治療或非親緣供體造血幹細胞移植。
造血細胞移植
造血細胞移植前需要置入中心靜脈導管。請注意，以下之處置不建議用於Fanconi anemia和其他類型遺傳性骨髓衰竭患者，這些患者需要有特別考慮。
使用 HLA 配對的同胞捐贈者進行造血細胞移植
對於罹患有重度或極重度再生障礙性貧血（SAA 或 VSAA）的年輕患者，人類白血球抗原 (HLA) 匹配的同胞捐贈者之造血細胞移植是首選治療方法，通常適用於 50 歲以下的患者。接受此處置的患者不需接受放射線照射處理過的預輸血方案。
德國一項針對692名接受HLA匹配兄弟姐妹捐贈者之造血幹細胞移植的嚴重再生障礙性貧血患者的研究發現，在20歲以下的患者中，周邊血幹細胞移植後慢性移植物抗宿主疾病（GVHD）的發生率和總體死亡率高於骨髓移植。另一項針對接受HLA匹配兄弟姐妹捐贈者之造血幹細胞移植的嚴重再生障礙性貧血患者患者的跨國研究，得出結論：雖然骨髓移植肯定是這些患者的首選移植來源，但在資源有限的國家，由於患者病情較晚，移植失敗和感染併發症的風險，周邊血幹細胞可能是一種可接受的替代方案。
儘管有證據顯示骨髓幹細胞比周邊血幹細胞能夠帶來更好的治療效果，但仍需要考慮捐贈者的想法，必須告知捐贈者不同採集方法之間的差異。捐贈者的骨髓採集通常在全身麻醉下進行，而周邊血幹細胞的採集則是在捐贈者清醒狀態下進行，並通過大口徑靜脈導管連接到血液分離機，分離出周邊血幹細胞。
除了麻醉相關的風險外，骨髓捐贈者通常會在術後數天內感到中度疼痛。 周邊血幹細胞的捐贈者通常也會感到骨痛，這種疼痛可能是由於在術前使用G-CSF去誘導的骨髓刺激來動員幹細胞所引起的。
周邊血幹細胞治療再生不良性貧血的主要挑戰之一是高排斥率（10%；範圍：5-50%）。排斥率與患者接受的輸血次數以及移植前疾病持續的時間呈正相關。
過去降低排斥率的嘗試，包括使用更高劑量的幹細胞，以及在cyclophosphamide預處理的基礎上加用全身放射治療。雖然這些措施確實可以降低移植物排斥的發生率，但由於移植物抗宿主疾病的增加，移植相關死亡率較高，抵消了這個好處。
目前，抗胸腺細胞球蛋白 (ATG) 合併cyclophosphamide，是再生障礙性貧血患者接受移植前常用的預處理方案。在cyclophosphamide中添加 ATG 進行預處理，可以減少移植排斥反應，並提高總存活率。
在接受異體造血幹細胞移植治療重型再生不良性貧血的印度患者中，無論是否聯合 ATG，含有Fludarabine與cyclophosphamide的減強度預處理 (RIC) 方案，均可以減少排斥反應並改善預後。與 26 例先前接受cyclophosphamide/抗淋巴細胞球蛋白移植的患者相比，RIC 方案可以加快中性白血球的植入（分別為 12 天和 16 天），顯著降低排斥率（分別為 2.9% 和 30.7%），並提高無事件的存活率（分別為 82.8% 和 38.4%）和總體的存活率（分別為 82.8% 和 38.4%）和總生存率（分別為 8.8% 和 38.4%）。
標準預處理方案使用cyclophosphamide 200 mg/kg，已知該劑量與顯著的器官毒性有關。在一項多中心的早期研究中，對接受非親屬之捐贈者骨髓移植的成年嚴重再生障礙性貧血患者患者進行了研究，發現cyclophosphamide 50或100 mg/kg合併2 Gy全身放射線治療、Fludarabine和ATG治療，可有效預處理，並減少早期死亡的風險。
造血幹細胞移植的併發症之一-移植物抗宿主疾病(GVHD)的發生率與患者年齡呈正相關。缺乏T細胞的移植物可以降低GVHD的風險，但會增加造血幹細胞移植衰竭的風險。然而，現有的比較數據很少，也沒有數據報告其他方案優於該方案。
儘管馬來源的ATG作為免疫抑制療法優於兔的ATG，但一項關於ATG作為預處理方案一部分的跨國研究（該研究收錄了546例HLA匹配的親屬之造血幹細胞移植治療重度再生障礙性貧血）發現，兔來源的ATG與馬來源的ATG的3年總體存活率並無顯著差異。然而，馬來源的ATG的100天急性和慢性移植物抗宿主疾病（GVHD）發生率均高於兔來源的ATG（急性GHVD，分別為17%和6%，P < 0.001；慢性GVHD，分別為20%和9%，P < 0.001）。作者得出結論，這些結果支持使用兔來源的ATG進行骨髓預處理。
建議所有年輕患者在確診後儘早做移植，即使他們缺乏合適的親屬捐贈者，因為即使患者正在接受免疫抑制治療，也需要製定相關的移植計劃，因為免疫抑制治療的失敗率很高。接受HLA相合親屬捐贈之異體造血幹細胞移植、且接受高劑量cyclophosphamide預處理的再生障礙性貧血患者，其生育力保存能力相對較好。所以這些患者應該要有適當的避孕建議，以防止意外懷孕。而對於接受Fludarabine治療方案的患者，長期數據有限。因此，建議討論生育能力的保存方法，包括精子和卵母細胞/胚胎的冷凍保存。另外，環孢素在懷孕期間使用是安全的。
使用非親屬之捐贈者進行造血幹細胞移植
目前，只有當捐贈者完全匹配，且免疫抑制治療失敗（≥1個療程的免疫抑制治療失敗）或臨床試驗治療失敗時，才可進行非親屬之捐贈者的造血幹細胞移植。然而，高解析度等位基因配型(High-resolution allelic matching)已經改善非親屬之捐贈者造血幹細胞移植 的療效，尤其是在年輕患者中。 Maury 等人發現，非親屬之捐贈者在等位基因層面上完全匹配的年輕患者之移植療效，與親屬之捐贈者幹細胞移植後的結果相當。
在首批接受移植的患者中，使用非親屬之捐贈者進行造血幹細胞移植的死亡率非常高，這是因為移植物失敗、感染和 GVHD 的發生率都很高。這種不良預後主要歸因於 HLA 的配型不夠嚴格，此外，這些首批患者還患有長期疾病、有感染史、鐵質超負荷、輸血抗性以及其他相關因素。然而，最近的報告表明，非親屬之捐贈者的移植後療效更佳，這主要歸功於高解析度HLA檢測、優化預處理方案、更好的支持性治療以及更好的移植物抗宿主疾病的處置。
一項來自日本的回顧性比較數據研究表明，在患有再生障礙性貧血的兒童和青少年中，接受兄弟姐妹或非親屬之捐贈者移植的患者，其總體生存率相似，但接受非親屬之捐贈者移植的患者發生急性和慢性GVHD機率顯著較高。
由於非親屬之捐贈者移植中GVHD的發生率較高，因此此移植並非優於免疫抑制療法。在非親屬之捐贈者之造血幹細胞移植中，部分T細胞耗竭可能降低嚴重GVHD的風險，同時仍能維持足夠的捐贈者T淋巴細胞以確保植入。
一項評估非親屬之捐贈者造血幹細胞移植與不匹配之捐贈者的數據研究表明，使用1個抗原不匹配的親屬之捐贈者後100天移植物失敗的概率為21%，而使用超過1個抗原不匹配的親屬之捐贈者後100天移植物失敗的機率為25%；使用匹配的非親屬之捐贈者後100天移植物失敗的機率為15%；使用不匹配的非親屬之捐贈者後100天移植物失敗的機率為18%。
一項跨國研究納入了287名患有嚴重再生障礙性貧血的患者，這些患者在接受非親屬之捐贈者的造血幹細胞移植預處理方案時接受了ATG治療。結果表明，兔ATG降低了急性（而非慢性）移植物抗宿主疾病的發生率，並提高了存活率（3年總存活率：兔的ATG為83%，馬ATG為75%；P=0.02）。作者得出結論，這些數據支持在這種情況下使用兔來源的ATG。
然而，值得注意的是，一項針對無關捐贈者之造血幹細胞移植的fludarabine預處理方案的cyclophosphamide降階梯研究的早期結果表明，在預先設定的cyclophosphamide劑量水平下，存在危及生命的不良事件（過度的器官毒性）。研究人員報告稱，此類毒性與cyclophosphamide150 mg/kg合併2 Gy 全身放療、fludarabine120 mg/m²和ATG存在關聯。
半相合(Haploidentical)造血幹細胞移植
來自HLA半相合家族捐贈者的非清髓性的週邊血幹細胞移植，已被提議作為難治性重型再生障礙性貧血或極重症再生障礙性貧血患者的挽救療法。一項系統性回顧和統合分析得出結論，半相合造血幹細胞移植是治療特發性再生障礙性貧血的一種有前景的方法，具有較高的植入率和較低的併發症的發生率。在15項納入577位患者的研究中，97.3%的患者成功植入。 2-4級急性和慢性移植物抗宿主疾病的發生率分別為26.6%和25.0%。移植相關死亡率的總體發生率為每年6.7%。
與非清髓性的預處理相比，減低強度的預處理的成功植入率較高（分別為97.7%與 91.7%），急性移植物抗宿主疾病的 發生率較低（分別為29.5% vs 18.7%）。慢性移植物抗宿主疾病 (GVHD) 發生率和死亡率無所差異。與含methotrexate的方案和其他方案相比，含cyclophosphamide的移植後方案可降低初始病毒血症患者的急性移植物抗宿主病、巨細胞病毒 (CMV) 血症和CMV疾病的發生率。本
臍帶血移植(UCBT)
早期關於非親屬臍帶血移植的研究報告了較高的移植失敗率。然而，後續研究發現，採用包括低劑量全身放射治療在內的預處理方案的 UCBT 移植，其植入率和總存活率均有所提高。
一項來自法國的全國性前瞻性的2期研究得出結論，對於患有難治性重度再生障礙性貧血、且無法獲得匹配的非親屬捐贈者的年輕患者，UCBT 是一種有價值的選擇。預處理方案包括fludarabine、cyclophosphamide、抗胸腺球蛋白 (ATG) 和 2 Gy 的全身放射治療。研究中的 26 名患者中有 23 名成功植入，且所有 23 名患者在 1 年後均存活，總存活率為 88.5%。 2-4級急性和慢性移植物抗宿主疾病的累積發生率分別為 45.8% 和 36%。
一種免疫清除性預處理方案成功用於臍帶血移植 (UCBT)，該方案不包含全身放射治療和抗甲狀腺球蛋白 (ATG)，而先前的研究發現，含抗甲狀腺球蛋白 (ATG) 的預處理方案會降低植入率和存活率。在他們的 15 例患者中，前 10 例患者接受了fludarabine、cyclophosphamide治療，後續 5 例患者則加用了busulfan。 13 例患者觀察到持續植入，中位追蹤時間為 33.8 個月，其中 12 例患者仍存活。
免疫抑制療法
對於年齡超過50歲（合併症時為35-50歲）的重度或極重度再生障礙性貧血患者，使用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)和環孢素進行免疫抑制療法作為一線治療；對於年齡較小的SAA或VSAA患者，如果無法獲得人類白血球抗原(HLA)可匹配二線抗原(HLA)可將其作為二線抗原(HLA)的捐贈者。
對於依賴輸血的非重度再生不良性貧血患者，也建議進行免疫抑制療法。大多數報告顯示，免疫抑制療法的總體緩解率為60%-80%，5年存活率為75%，但無事件存活率為35%-50%。
高達50%的再生不良性貧血患者在沒有溶血跡象的情況下，會出現小規模陣發性睡眠性血紅素尿症 (PNH) 克隆。一些（但並非全部）研究發現，PNH 克隆的存在預示著對免疫抑制療法的反應更佳。對於有顯著 PNH 克隆且正在接受免疫抑制療法（尤其是 ATG）的患者，應該積極監測溶血徵象。對於有 PNH 相關血栓形成病史的患者，不建議使用 ATG。
在 ATG 和環孢素治療的基礎上加用粒G-CSF， 並不能帶來生存優勢，但接受 G-CSF 治療的患者在 30 天內缺乏中性白血球反應，與免疫抑制療法的反應率顯著降低相關，而早期識別疑似無應答者，可能會促使人們採取緊急移植方案。 歐洲血液和骨髓移植組織的一項研究發現，在ATG加環孢素治療中添加G-CSF並無顯著的長期療效。中位追蹤時間為11.7年，結果顯示兩組在總存活率、無事件存活率或克隆性疾病發生率方面均無顯著差異。
在進行免疫抑制治療前，可能需要置入中心靜脈導管，置入此類導管的患者應住院治療。患者在ATG治療期間可能需要血液製品支持，並需密切監測過敏或過敏性徵兆和症狀，以及預防和治療發燒。
與其他自體免疫疾病不同，再生障礙性貧血的治療反應緩慢。通常至少需要4-12週才能觀察到早期改善，此後患者病情可能會持續緩慢地改善。也可能出現延遲療效。大約50%的患者在ATG治療後3個月內出現療效，大約75%的患者在6個月內出現療效。完全血液學恢復的情況是很少見的，但大多數患者可以改善至功能性血液學恢復，不再需要輸血。
免疫抑制療法治療再生障礙性貧血的主要併發症是治療失敗、復發和克隆性的演化。如果患者對第一個療程的ATG治療無反應，則可以使用相同或不同的製劑進行第二療程的治療。大約30%-60%的患者可能對第二療程的ATG治療有反應（復發患者為60%，難治性患者為35%）。 為降低復發風險，在達到最大的血液學反應後，應該要繼續使用環孢素至少12個月，之後每3個月緩慢減量25毫克。大約三分之一的患者會復發，最常發生在環孢素減量時。大約三分之一的反應者對環孢素有依賴性。在未反應或復發的患者中，40-50%的患者對第二療程的免疫抑制治療有回應。除了發生陣發性睡眠性血紅蛋白尿之外，其他克隆性疾病的副作用風險為 15%-30%，這可能是由於這些療法無法完全糾正骨髓功能、漏診骨髓增生異常症候群，或處於增殖壓力狀態的幹細胞比其他細胞更容易發生突變。
而由接受免疫抑制療法治療的再生障礙性貧血發展而來的骨髓增生異常症候群，其對造血幹細胞移植治療的反應與新確診之骨髓增生異常症候群相似，因此，接受過免疫抑制療法治療嚴重再生障礙性貧血的患者，都應定該期進行骨髓細胞評估，可能至少每年一次。
血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin Receptor Agonist)療法
Eltrombopag（Revolade/返利凝）是一種口服血小板生成素受體激動劑，於2014年批准可用於治療對至少一種既往免疫抑制療法方案反應不佳的重度再生不良性貧血患者。Eltrombopag透過刺激患者骨髓中少量殘留的幹細胞來治療再生障礙性貧血。Eltrombopag用於此適應症是基於一項2期臨床試驗的支持，該試驗結果顯示，41%的患者在治療12週後，至少在一個細胞譜系（即血小板、紅血球、嗜中性球）中出現了血液學反應。在研究的擴展階段，三名患者獲得了多譜系細胞反應。其中四名患者隨後逐漸停止Eltrombopag治療並維持了治療反應（中位追蹤時間為8.1個月，範圍為7.2-10.6個月）。
Eltrombopag作為一線治療也顯示出療效。 Townsley 等人將標準的免疫抑制療法與Eltrombopag合併用於治療既往未接受治療的重度再生障礙性貧血患者，並採用了三種不同的方案。最佳療效見於接受Eltrombopag治療（第 1 天至第 6 個月）、同時接受馬來源的抗胸腺球蛋白 (ATG)（第 1 天至第 4 天）以及每日服用環孢素（第 1 天至第 6 個月）的患者。在該群組中，6 個月時，58% 的患者出現完全緩解，94% 的患者出現血液學的緩解。相較之下，僅接受免疫抑制療法的既往隊列中，完全緩解率則分別為 10% 和 66%。此外，血球計數的改善伴隨骨髓細胞數量和造血幹細胞數量的增加。在 ATG 和環孢素的基礎上加用Eltrombopag，並未增加克隆進化的風險。
Geng 等人報告了兩例非重症的再生障礙性貧血之兒科患者，初始使用Eltrombopag治療的情況。兩例患者均在單藥Eltrombopag的治療後，獲得了血液學緩解。
2018 年，FDA 擴大了Eltrombopag的使用範圍，將其與標準免疫抑制療法合併用於治療 2 歲及以上成人和兒童重症再生障礙性貧血的第一線治療。
Romiplostim是一種具有血小板生成素受體（也稱為 c-MPL）激動劑活性的胜肽體（Fc 抗體融合蛋白），可以刺激內源性血小板生成素的產生，促進骨髓巨核細胞的增殖和分化。作為重症再生障礙性貧血之第一線治療中Eltrombopag的替代方案，Romiplostim仍在進行中的臨床試驗中進行評估（NCT03957694）。在一項針對先前接受過IST治療的難治性再生障礙性貧血患者的開放標籤隨機二期臨床試驗中，Romiplostim以10微克/公斤/週的劑量給藥，在9週時約70%的患者出現反應。目前的研究重點是高劑量Romiplostim（20微克/公斤/週）對Eltrombopag難治性再生障礙性貧血的療效。
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