高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師
在過去的十年中，癌症免疫療法引起了科學界和臨床界的極大興趣，成為癌症的極有前途的治療選項，特別是免疫細胞治療與目前現行的標準癌症療法互相結合。
人體的內源性免疫系統其實本來就可以辨識癌細胞、並且消滅腫瘤細胞；這種機制在醫學上被稱為免疫監視，這個觀念最初由 Ehrlich教授 於 1909 年提出，並且由 Burnet 和 Thomas 於 50 年後重新加以闡述。
這個人體固有的免疫監視負責了消除大多數在體內處於初始階段發展的癌細胞，防止其繼續增殖與進展。然而在部分情況下，癌細胞會透過挑選出免疫原性差的變種癌細胞（這個過程醫學上稱為免疫編輯），或是癌細胞會藉由誘導免疫抑制的反應，進而耗竭免疫系統的作用(好像一直踩著煞車、卻又猛踩油門，久了後會導致汽車引擎的磨損)，進而讓癌細胞可以逃避人體固有的免疫監視機制，讓癌細胞為所欲為地增殖與進展，並且癌細胞會進一步建立免疫抑制、有利於其繁衍癌子癌孫的腫瘤微環境。
而癌症免疫療法是一種創新的標準癌症療法治療，其目標是阻斷腫瘤免疫逃脫機制，以及改善人體固有的抗腫瘤免疫力。但施行癌症免疫療法有不同的策略，例如:免疫檢查點抑制劑藥物、透過癌症疫苗的模式來誘導針對腫瘤抗原的特異性免疫反應、過繼性細胞療法輸注具有抗腫瘤特性的免疫細胞（例如:樹突狀細胞（DC）、CIK(細胞激素誘導的殺手細胞)）、施用免疫刺激T細胞的細胞激素(例如:介白素2 (IL2) 或干擾素(IFN))，或使用標靶抗體(mAb) 進行治療。
在細胞免疫治療中的過繼性細胞療法領域，目前已經使用具有細胞毒殺能力的作用型T細胞，包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、抗CD3單株抗體誘導的殺傷細胞、淋巴激素活化的殺傷細胞（LAK）或CIK ，目前已經有多項臨床試驗證實了此類方法的安全性和有效性。
然而，腫瘤浸潤淋巴細胞療法由於需要在無塵室設施中進行複雜的分離和擴增過程，且價格高昂，導致TIL在臨床療效上僅限於少數癌症，且TIL細胞擴增能力差，以及腫瘤浸潤淋巴細胞療法需要使用高劑量IL2輸注而會有一定的毒性，阻礙了在癌症患者中大規模使用腫瘤浸潤淋巴細胞療法。
反觀CIK 細胞於特定刺激條件下在從周邊血液的單核細胞中培養生產，透過將 周邊血液的單核細胞 與抗 CD3 mAb 和細胞激素混合物（主要是 IFNγ 和 IL-2）一起於離體孵育生產。孵育 14-21 天后，細胞獲得特徵的表型，則會具有高裂解活性，在適當條件下離體培養的增殖率高。
且CIK細胞是一個異質群體，其特徵是是多克隆 CD3+CD56+ T 細胞的異質群體，具有 NK 與T細胞的表型和功能特性。 CIK 細胞的細胞毒殺性是通過NKG2D分子的成員參與，CIK細胞的細胞毒殺活性主要由NKG2D受體執行。此受體會與其配體相互作用，透過釋放穿孔素和顆粒酶顆粒，進而觸發腫瘤細胞裂解。且CIK細胞也可以以供體依賴性方式表現FcyRIII受體，並透過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）(也是一種有效的細胞毒殺機制)，來發揮抗腫瘤活性，並且以不受到主要組織相容性複合體(MHC)限制的方式發揮作用，針對多种血液腫瘤和實體癌症，且無需事先接觸抗原或需要抗原去引發，其抗腫瘤活性強，所以其目標抗癌之癌種廣泛。 CIK 細胞最重要的潛力在於在同種異體環境中其誘導移植物抗宿主病 (GvHD) 反應的能力非常有限，所以引起異體排斥反應通常很輕微。此外，它們免疫作用的機制是不需要依賴T 細胞受體(TCR的) 參與。
研究表明，在嚴重聯合免疫缺陷（SCID）小鼠模型中注射人類淋巴瘤細胞，與單獨注射腫瘤細胞的對照小鼠相比，給輸注 CIK 細胞後的小鼠之存活率會顯著提高。體外實驗證實CIK細胞對腦部膠質瘤、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌和肺癌，具有比LAK細胞更高的細胞毒殺活性。
目前臨床上會單獨使用CIK 細胞、或是與目前現行的標準癌症療法，例如化療，合併使用於不同實體癌症的輔助治療。 學者Schmidt-Wolf 等人提出了的第一份關於CIK的報告，證實了基於CIK 細胞療法在癌症患者中的有效性和安全性，可以提高癌症患者整體存活率與生活品質。
CIK 細胞如何於離體環境進行擴增?
CIK 細胞是透過體外擴增周邊血液的單核細胞所產生的，CIK細胞體外培養中需要依序使用基因重組的人類干擾素、抗CD3和IL-2。一般來說，100-200萬個的周邊血液單核細胞置於完全培養基（RPMI 1640 + 青黴素100 U/mL、鏈黴素100 μg/mL、2 mM 麩醯胺酸和10% 胎牛血清）中培養，第一天使用含基因重組的人類干擾素孵育24小時後，再將50或100 ng/mL的抗CD3 抗體和300或1000 U/mL的基因重組的人類干擾素IL-2加入培養物中，以進行CIK細胞擴增。每 3 天更換一次培養基，同時添加人類干擾素IL-2。於第 14 天至 21 天之間，收集 CIK 細胞後並回輸到患者體內。在人類干擾素IL-2存在的情況下搭配使用抗 CD3 抗體，可以有效誘導CIK細胞的增殖反應，導致CIK細胞數量在 14-21 天孵育的過程後會增加超過 1000 倍。
與LAK細胞療法相比，CIK細胞表現出更高的體外增殖效應，且對針對癌細胞有特殊的癌細胞溶解活性。這種抗腫瘤活性的增加，主要是由於CIK使用基因重組的人類干擾素、抗CD3和IL-2的特定順序。人類干擾素會透過活化單核細胞促進 CD3+CD56+ 細胞的生成，從而提供關鍵性的細胞激素 CD58 和 IL-12。且CIK細胞之IL-2 受體的變化，導致其更有效地活化、或是可以招募其他無法單獨透過IL2 活化的細胞群，且CIK合併使用抗 CD3 抗體 與 IL-2會因此導致體外周邊血液的單核細胞 的活化和增殖顯著增加。
結論:
CIK 細胞是具有混合 T-NK 細胞表型的異質細胞群。
CIK 細胞免疫療法對一些癌症患者具有臨床上的益處，且建議與目前現行的標準癌症療法互相結合。
CIK 細胞的有助於改善人體固有的抗腫瘤免疫反應。
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