血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 身為腫瘤科醫師，我們深知轉移性葡萄膜黑色素瘤（Metastatic Uveal Melanoma）在臨床上面臨的巨大挑戰。不同於皮膚黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤往往對傳統免疫檢查點抑制劑（如 PD-1免疫檢查點抑制劑）表現出令人挫折的低反應率。針對此臨床缺口，PEMDAC 第二期臨床試驗開啟了一扇新的窗口，探討表觀遺傳治療與免疫治療的潛力組合 。 臨床背景：為何葡萄膜黑色素瘤對免疫治療反應不佳？ 關鍵瓶頸：葡萄膜黑色素瘤具有極低的腫瘤突變負荷（TMB），且腫瘤微環境（Tumor Microenvironment）具有明顯的免疫抑制特徵，這限制了抗原處理與呈遞效率，導致免疫檢查點抑制劑的療效大打折扣 。 分子特徵：與皮膚黑色素瘤常見的 BRAF/NRAS 突變不同，葡萄膜黑色素瘤主要由 GNAQ/GNA11 突變驅動，且伴隨常見的 BAP1 抑癌基因失活與 3 號染色體單體性（Monosomy 3），這使得傳統免疫治療的策略難以直接套用 。 解決方案：解鎖免疫的「表觀遺傳」鑰匙
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。 其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。 轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色 葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。 其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。 轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選 利用非洲爪蟾作為模式生物，突破傳統高通量篩選的限制，精準鎖定針對 BAP1 缺失的治療分子。為了尋找針對 BAP1 突變的藥物，Dr. J. William Harbour 團隊採取了一種創新的研究策略。 若將細胞內的基因表達調控機制比喻為一個精密的「管弦樂團」，BAP1 就像是那位負責確保樂譜（DNA）解讀無誤的「首席指揮」。當 BAP1 缺失，樂譜便會被錯誤解讀，導致腫瘤失控增生。 研究團隊巧妙地利用非洲爪蟾（Xenopus laevis）胚胎作為篩選平台，因為 BAP1 缺失在胚胎發育階段會產生極其顯著且易於觀察的表型變化。我們將此過程視為一個「修復指揮系統」的過程：研究者利用大規模藥物庫進行篩選，尋找能夠在 BAP1 缺失的胚胎中，「糾正」發育異常並恢復正常生理表現的藥物。 在這個篩選過程中，Quisinostat 脫穎而出。這是一種強效的組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitor）。透過表觀遺傳學調控，Quisin
陳駿逸醫師 臨床抗癌治療抗藥性的核心瓶頸-為何「放開煞車」後 T 細胞依然無法前行？ 在臨床上操作Anti-PD-1、Anti-CTLA-4 或 Anti-TIM-3 等免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, 簡稱ICIs），我們經常遭遇一個難以突破的瓶頸：為什麼許多非小細胞肺癌（NSCLC）或肝細胞癌（HCC）患者，在接受治療後依然出現原發性或繼發性抗藥性？腫瘤微環境（TME）會導致 T 細胞進入末期耗竭狀態（Terminally Exhausted），會使免疫檢查點抑制劑面臨原發性或繼發性抗藥性。 關鍵在於腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）長期慢性的抗原刺激與免疫抑制訊號。這就像是一輛長期在高陡坡上行駛的高盛在貨物量的卡車，它的耗竭 T 細胞（Exhausted T cells）不僅僅是被踩了煞車，而是發動機內部已經出現嚴重「過熱並缺乏燃料」。此時，我們使用免疫檢查點抑制劑，僅僅是「解除煞車」（Blockade of inhibitory receptors）。如果這輛卡車的引擎早就因為嚴重耗損而熄火、油箱見底，那麼即使我們把煞車踏板完全放開，它依然在原地寸步難行。 這就是末期耗竭 T 細胞（Terminally Exhausted T cells）的臨床寫照。這些細胞表面的 PD-1、TIM-3 表現量極高，且其內部的轉錄體學（Transcriptomics）與表觀遺傳學（Epigenetics）譜系已發生不可逆的鎖定。此時，它們的細胞毒殺沙功能（Cytotoxicity）、增殖能力（Proliferative capacity）以及分泌 IL-2、IFN-gamma、TNF 等抗腫瘤細胞激素（Cytokines）的能力皆已顯著低落。
續航力革命：從表觀遺傳調控看 BET 抑制劑，是如何藉由「多胺代謝重塑」逆轉末期耗竭 T 細胞，重新活化抗癌呢? 閱讀全文 »
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 早期三陰性乳癌（TNBC）因缺乏 ER、PR 及 HER2 靶點，臨床預後較差且復發風險高，傳統化療面臨瓶頸，急需引入突破性的新輔助及輔助免疫治療模式以提升病理完全緩解率（pCR）。 在臨床乳癌治療的版圖中，早期三陰性乳癌（Early-stage Triple Negative Breast Cancer）一直是最具挑戰性的頑疾。這類腫瘤在免疫組織化學染色（IHC）中，雌激素受體（ER）、黃體素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）皆呈現陰性，這意味著我們無法使用傳統的荷爾蒙療法或 HER2 標靶藥物來進行精準打擊。 臨床數據與流行病學研究指出，三陰性乳癌具備高度的生物學異質性（Biological Heterogeneity）與侵襲性，其微環境中的無效血管與基因組不穩定性，往往導致患者在術後 3 到 5 年內面臨極高的遠端轉移與疾病復發風險（Risk of Recurrence）。傳統上，早期三陰性乳癌的標準治療主要仰賴以蒽環類（Anthracyclines）與紫杉醇（Taxanes）為核心的術前輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy）。然而，單純化療所能達到的病理完全緩解率（Pathological Complete Response, 簡稱pCR）仍有提升空間。未達到 pCR 的患者（即存在殘存病灶 Residual Disease 者），其長期無事件生存期（Event-Free Survival, EFS）與總生存期（Overall Survival, OS）往往顯著縮短。因此，如何優化微環境並引導免疫系統進行深層清掃，成為腫瘤科醫師提升早期三陰性乳癌臨床治癒率的核心課題。 KEYNOTE-522 方案的四重奏作用機制與療程布局 KEYNOTE-522 療程由 4 種藥物組成（Taxol、Carboplatin、AC方案、Keytruda），透過術前 24 週新輔助化療聯合免疫治療，隨後進行手術，並於術後延續 Keytruda 輔助治療，全程共計約 6 至 7 個月，藉由免疫與細胞毒性藥物的協同作用最大化 pCR。 為突破現有困境，KEYNOTE-522 臨床試驗確立了全新的標準治療指引（Standard of Care）。該方案巧妙地將免疫檢查點抑制劑與細胞毒性化
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 癌症的本質不只是基因密碼壞掉，有時是「控制開關」被不小心切換了。 在醫學界，我們過去常把癌症形容成一部「基因密碼（DNA）寫錯了」的失控跑車。當去氧核醣核酸發生突變，細胞就會盲目地不斷分裂，最終形成惡性腫瘤。然而，隨著精準醫療與分子生物學的進步，我們發現許多癌症患者體內的 DNA 序列其實是完好無損，但細胞卻依然走上了癌變之路。這究竟是怎麼回事？答案就藏在表觀遺傳學（Epigenetics）裡。 如果把 DNA 序列比喻成一首決定生命走向的「樂譜」，那麼表觀遺傳調控就是舞台上的「調音師」與「混音師」。樂譜的音符（基因序列）完全沒有變，但調音師卻悄悄地把某些音量旋鈕關到最小（基因靜默），或把某些重低音開到最大（基因過度表達）。這種在不改變 DNA 序列的前提下，細胞藉由特定機制改變基因表現強度、進而干擾細胞自我複製與細胞凋亡的現象，就是我們今天的主題。 音響調音秀：細胞如何悄悄改變基因的「音量」？ 細胞主要會透過「DNA 甲基化」與「組蛋白修飾」這兩大機制，來決定哪些基因該大聲地唱、哪些該閉嘴。當這些負責調節細胞生長與抑癌基因的開關被調錯了，細胞就會失去控制而發生癌變。 在正常的人體細胞中，基因的開啟與關閉（亦即是Gene expression）是非常精準的。但在癌細胞中，這場音響調音秀則是徹底失控了。以下是兩種科學家最常研究的表觀遺傳調控機制： DNA 甲基化（DNA Methylation）：給基因貼上「請勿打擾」的標籤 想像 DNA 是一條很長的樂譜，上面有很多段落。DNA 甲基化就像是調音師在特定的音符上貼了「紅色貼紙」（加上甲基基團）；當這些貼紙貼得太多時（高度甲基化），負責閱讀樂譜的細胞機器就看不懂這段音樂，導致這個基因被強行「靜音」。 在許多癌症中，我們常會發現抑癌基因（Tumor suppressor gene）的啟動子區域被貼滿了這種紅色的貼紙。原本用來踩煞車、阻止細胞亂分裂的保護機制，因為被「高甲基化」而徹底失聲。煞車失靈，細胞自然就開始瘋狂複製。
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 1.當完美的遺傳劇本遇上失控的「標記筆」 癌症本質上是一場複雜且高異質性的基因風暴，但突變並非故事的全貌。 在乳癌的演進中，遺傳變異與表觀遺傳調控異常（Epigenetic Dysregulations）兩者交織，共同決定了細胞的惡性命運。 想像一下，我們人體的 DNA 就像是一套完美而龐大的百科全書，記載著生命運作的所有劇本。而在這套劇本之上，有一層核苷酸序列本身不會改變文，但卻決定哪些章節該被大聲朗讀、哪些章節該被封存的機制，這就是表觀遺傳學（Epigenetics）。 在臨床上，我們常看到即使基因型（Genotype）完全相同的細胞，表現出來的行為卻是天差地遠。正常的表觀遺傳學的調控就像是細胞內的「有秩序的開關面板」，精準地控制著細胞的分化與生長。 然而，在乳癌的癌化進程（Carcinogenesis）中，這套開關系統竟然是全面崩潰。這並非單純因為劇本上的文字印錯（也就是基因突變），而是因為開關被錯誤地搞成鎖死或重啟的狀態。這種因致癌之表觀遺傳網絡失衡所導致的後果，正是我們傳統化療藥物難以根除癌細胞、甚至產生後天抗藥性（Acquired Resistance）的核心原因。 2.特定醫學機制：微觀世界的「緊箍咒」與「封條」
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 1.問題背景：當完美旋律遇上走調的荷爾蒙 卵巢癌具有極高的致死率與晚期診斷率，其後天抗藥性與高復發率長年構成婦科腫瘤臨床治療的巨大瓶頸。在我們日常的臨床診療中，上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, 簡稱EOC）一直被稱為是「沉默的殺手」。這不僅是因為它早期症狀隱匿，更是因為多數患者在接受手術與常規鉑類的化學治療（Platinum-based chemotherapy）後，極易產生後天抗藥性（Acquired drug resistance）與高頻率的復發。傳統觀點常將其歸咎於基因突變，但隨著轉錄組學與分子生物學的進步，我們發現卵巢癌的演進與患者體內波幅巨大的雌激素環境（Estrogen environment）有著不可分割的聯繫。 高水平的雌激素暴露（如:持續性排卵、荷爾蒙替代療法）會顯著增加特定卵巢癌亞型的發病風險，使內分泌治療成為新興的靶向策略。 在病理生理學上，不間斷的排卵（Incessant ovulation）會使卵巢上皮細胞長期暴露在高濃度的雌激素與局部發炎因子中；此外，長期接受荷爾蒙替代療法（HRT）也被證實是致病的高風險因素，這些荷爾蒙的波動波動直接催生了不同病理亞型，如佔比高達 70% 的高惡性度漿液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer, HGSC）以及內膜樣癌（Endometrioid cancer）。既然這類腫瘤具有高度的「荷爾蒙反應性」，那麼在乳癌中大放異彩的內分泌治療（Endocrine therapy，如 SERM 類藥物 Tamoxifen，或芳香化酶抑制劑 Letrozole）理應成為卵巢癌的救星。然而，臨床實踐卻給了我們一個謎題：為何卵巢癌患者對內分泌治療的初期響應率遠不如乳癌，且在短短數月內就會迅速演變成甚麼的狀態？ 2.特定醫學機制與親切比喻：音樂廳裡的「智能聲光與調音系統」 雌激素受體亞型 ERα 與 ERβ 的配體結合域（LBD）結構差異，決定了它們對雌二醇與植物雌激素等配體的選擇性親和力。 要解開抗藥性的謎題，我們必須先看懂雌激素受體（Estrogen Receptors）的立體構型。人體內的雌激素受體主要分為 ERα（由 ESR1 編碼）與 ERβ（由 ESR2 編碼）。這兩者就像是接收
血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 1.冷腫瘤的免疫逃逸困境 癌細胞透過表觀遺傳修飾建立「免疫避難所」，導致免疫檢查點單一療法療效受限。 在臨床實務中，免疫檢查點抑制劑，如抗 PD-1/PD-L1 活性抗體雖然革命性地改變了惡性腫瘤的治療範式，但我們常在門診遭遇一個令人棘手的難題：多數實體癌症屬於「冷腫瘤」（Cold tumors），其特徵為腫瘤浸潤淋巴球（TILs）嚴重匱乏，導致一線免疫單一療法的客觀緩解率不盡理想 。 為什麼免疫系統會對這些高度異質性的惡性細胞視而不見？關鍵機制就在於表觀遺傳學（Epigenetics）的異常調控。癌細胞在不改變 DNA 序列的前提下，透過過度甲基化（Hypermethylation）或組蛋白去乙醯化（Histone deacetylation），將自身的關鍵抑癌基因及抗原呈現機制（Antigen presentation machinery）進行「表觀遺傳的靜默」（Epigenetic silencing） 。 如果將正常的免疫監視比喻為「城堡警衛（T細胞），會依據通緝令（主要組織相容性複合體，MHC-I）在全城搜捕盜賊（癌細胞）」。那麼此時的癌細胞就是「偷偷潛入城堡檔案室，用黑色墨水（DNA 甲基轉移酶，DNMT）將通緝令上的大頭照徹底給塗黑，並拉上厚重的簾子（組蛋白去乙醯化，HDAC），讓警衛在大街上空手而回 。這種由表觀遺傳介導的免疫逃逸（Immune evasion），正是現今臨床上原發性與適應性免疫抗藥的主要根源 。 2.表觀遺傳藥物的「病毒模擬」與免疫再激活 低劑量的表觀藥物（epi-drugs）能夠誘發「病毒模擬」效應，上調抗原呈現，使冷腫瘤「由冷轉熱」。 為了解破這個表觀遺傳鎖，臨床上引入了「表觀免疫療法」（Epi-immunotherapy）的聯合策略：利用DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTis，如: Azacitidine、Decitabine）與組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACis，如 Romidepsin、Chidamide）等表觀藥物（Epi-drugs），與免疫檢查點抑制劑協同作戰 。 這套解決方案的核心生物學機制，主要包含以下三個關鍵維度：
血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 傳統癌症局部治療的「雙刃劍」困境 現行熱消融(RFA)與手術治療實體癌症時，常受限於周邊血管與重要器官，且容易帶來手術創傷與熱沉效應。在面對肝癌、腎癌或胰臟癌等實體癌症時 ，醫學界除了使用全身性製療與放射治療外，最希望能直接將腫瘤「定點清除」。傳統上，醫生會透過手術切除，或是利用電燒、無線射頻消融 （RFA）、微波消融（MWA）等「熱消融」技術，用高溫直接把腫瘤細胞「烤熟」。 然而，這些方法就像是一把雙刃劍。 首先，傳統手術具有創傷性，許多肝硬化或心肺功能不佳的患者根本無法承受手術風險 。其次，熱消融技術最大的痛點在於「熱沉效應」（Heat-sink effect）。想像一下，當腫瘤剛好長在大血管旁邊時，流動的血液就像冷卻水一樣，會不斷把熱能帶走，導致腫瘤沒辦法被徹底烤熟，容易復發 ；相反地，如果為了消融腫瘤而強行加溫，又極可能不小心燙傷一旁的膽管或神經，造成嚴重的併發症 。如何在不傷及無辜的狀況下精準摧毀腫瘤，一直是腫瘤科醫生的一大挑戰。 組織碎化術（Histotripsy）—— 用聲音震碎腫瘤 為了解決熱消融的瓶頸，科學家研發出了一種革命性的技術- 組織碎化術（Histotripsy） 。這項技術在 2023 年 10 月正式獲得美國 FDA 核准應用於肝臟腫瘤治療，標誌著癌症消融治療進入了全新時代 。 組織碎化術（Histotripsy）是一項全新非侵入性、無熱效應的超音波機械碎化技術，已獲美國 FDA 核准用於肝腫瘤治療。這是一項真正「不開刀、不加熱、無輻射」的非侵入性治療 。它利用高強度的聚焦超音波，在不需要穿刺皮膚的狀況下，直接穿透人體將能量匯聚在腫瘤微小焦點上 。 運作機制：奇妙的「魔法微氣泡」與機械液化 透過超音波引發的聚焦空化效應，產生微氣泡迅速膨脹並崩解，利用物理機械力將腫瘤細胞撕裂成微米級的細胞碎片。要如何用聲音殺死癌細胞？這背後的醫學機制被形象地稱為「聚焦空化效應」（Focused Cavitation） 。 我們可以把這個機制想像成一根「隱形的高頻音叉」。當醫生把這根音叉對準體內的腫瘤時，它會發出極高壓的超音波負壓 。當這個壓力到達一定閾值，腫瘤組織內的微量液體就會被「震」出無數個極其微小的氣泡 ，臨床上我們稱之為「空化微氣泡雲」（Bubble cloud）。這就像我們用力搖晃一瓶巨型汽水，瓶