文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 临床试验 CheckMate 649是一项随机、多中心、开放标签的试验，针对1,581 名既往未经治疗的晚期或转移性胃癌、食道胃交处癌和食道腺癌患者的，分别第一线给予化学免疫疗法(nivolumab加化疗XELOX 或FOLFOX) 或第一线给予单独化疗。 在 PD-L1 CPS(综合阳性评分) 大于或等于5 的患者中评估主要的疗效结果，指标是透过独立审查委员会评估的无恶化存活期 (PFS) 和总体存活期 (OS)。 而CHECKMATE-649 临床试验证明化学免疫疗法对于PD-L1 CPS(综合阳性评分) 大于或等于5病患的 PFS 和 OS 上，呈现出有统计学上的显著改善。 化学免疫疗法组的中位总体存活期为14.4 个月，而单独化疗组的中位总体存活期为11.1 个月（风险比为 0.71。 化学免疫疗法组的中位PFS 为7.7 个月，而单独化疗组的中位PFS 只有6.0 个月（风险比为0.68）。
随着对肿瘤分子医学研究的不断进展，越来越多的分子遗传学特征在肿瘤的诊断、治疗及预后评估等方面发挥着重要的指导作用，精准医疗理念逐渐在癌症领域发光发热。 BRAF基因突变已经被确定为各种实体癌症生长的驱动因素，其中BRAF通过小G蛋白和N末端之间的相互作用被启动，这导致MEK和下游ERK的磷酸化，最终导致癌细胞的过度增殖。 BRAF V600E基因突变是一种广泛存在的基因突变，恶性黑色素瘤中约为40%-60%、甲状腺乳头状癌为30%-80%、晚期大肠直肠癌为5%-15%、肺癌中为2%-4%、恶性脑胶质瘤中占比3%，并且BRAF V600E基因突变在浆液性卵巢癌、胆管癌、胰脏癌中均有一定表达。在血液肿瘤中慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性骨髓瘤也存在BRAF突变。 美国食品和药物管理局(FDA) 最近核准BRAF靶向药物Dabrafenib(泰伏乐/达拉非尼）合并MEK 靶向药物trametinib(麦欣霓/曲美替尼)组合作为一种与原发肿瘤组织无关的癌症治疗方法，用于治疗具有BRAF V600E 突变的实体瘤。 此次核准标示着肿瘤学领域的一项重大成就，也代表着我们治疗癌症的能力向前迈出了一大步。 早期证据支持BRAF靶向药物Dabrafenib(泰伏乐）合并trametinib(麦欣霓)组合用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和未分化甲状腺癌。 此外，篮子试验的数据表明，对各种肿瘤（包括胆道癌、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、毛细胞白血病和多种其他恶性肿瘤）始终具有良好的缓解率，这也是FDA 核准该药物的基础。 2022年6月，Dabrafenib(泰伏乐）合并trametinib(麦欣霓)组合在FDA也获准可以用于6岁及以上儿童及成年人BRAF V600E突变实体癌症的治疗，本次适应症扩展基于新增儿童数据，将年龄调整至1岁以上儿童。 更多内容也将于下列影片一一提出。 #陈骏逸医师 #基因检测，#BRAF #靶向药物 #Dabrafenib #泰伏乐 #达拉非尼 #MEK #trametinib #麦欣霓 #曲美替尼 #儿童癌症 #脑瘤 #精准医疗 更多肿瘤治疗相关信息 请连接“陈骏逸医师与你 癌归于好” https://mycancerfree.com 更多癌症病友需知 请连接“全方位癌症关怀协会
精准BRAF靶向药达拉非尼合并曲美替尼 抗癌适应症持续扩展中 Read More »
临床研究发现，未治疗过的三阴性型乳腺癌其实对手术前化学治疗的效果（指肿瘤缩小的反应率）会比其他类型的乳腺癌要好，特别是能达到病理完全反应（指在手术前化疗后，肿瘤在手术后的病理标本完全消失不见）的病患比例更高；但在预后上，能在术前辅助性化疗后反应最好，也就是能够达到病理完全缓解(pCR)的病患预后也是最好；但未能达到病理完全缓解反应的病患，则预后相对较差，而且预后比其他接受相同治疗的其他类型的乳腺癌病患更差。 至于什么是术前辅助性化疗最好的化疗药物及处方，目前认为包含小红莓类药物（doxorubicin、epirubicin 等）及合并紫杉醇类药物（taxanes，即 docetacel 及 paclitaxel）的处方（可合并或接续使用），然而铂金类的化疗(cisplatin/carboplatin)药物的加入，现在认为可以因协助达到更高的病理完全反应的机会，进一步改善病患的预后，特别是小于50岁的三阴性型乳腺癌患者。 而免疫检查点抑制剂pembrolizumab(Keytruda)目前更被认为可以提高术前辅助性化疗达到病理完全缓解(pCR)的机会，更能够达到无疾病复发时间的延长，更显着降低疾病的复发。 针对特殊的三阴性型乳腺癌具备有BRCA遗传基因突变者，术后添加PARP抑制剂olaparib，对于术前辅助性化疗没有达到病理完全缓解(pCR)的患者，也能够协助其有更长的无疾病复发时间，更低的疾病复发或转移的风险。
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 强烈建议戒烟、限酒、减重至正常水平，藉以降低胰腺癌发病的风险 有胰腺癌家族史的高风险个体应接受遗传性癌症咨询，并考虑进行传性癌症基因检测； 胰腺癌高风险的个体之癌症筛查应在专业医疗中心进行，通常自50岁（或比亲属最年轻患病个体早10年）开始筛检，以期早期发现胰腺癌； 胰腺癌首选筛查监测的方式，每年进行腹部超音波内镜检查（EUS）/胰腺核磁共振（MRI）检查。 大约3/4的胰腺癌发生在胰头，17%-26%发生在胰体和胰尾。胰腺癌的常见症状包括黄疸（胰头肿瘤）、腹痛、体重减轻、脂肪泻以及新发糖尿病或恶化；有时可见十二指肠的阻塞。 影像学检查 影像学检查胰腺癌之目的:评估肿瘤位置和大小；胰周围静脉和动脉受侵犯的情况；局部区域淋巴扩散的程度和是否有远程转移及其范围（肝脏、淋巴结、腹膜和肺）。 当怀疑为胰腺癌的首选影像学检查应为多期（包括晚期动脉期和门静脉期）对比增强性的胸腹部和骨盆腔计算机断层； 若因胰头肿瘤阻塞出现黄疸，应在胆道引流或支架置入前进行影像学的检查 应在开始治疗前4周进行影像学检查 当计算机断层检查可及或无法说明诊断或显示胰腺囊性病变时，可以选则腹部核磁共振（MRI）检查； 建议采用专用成像方案（dedicated imAG(AG (nab-paclitaxel+ gemcitabine）ing protocols）（；针对影像学结果的综合分析应纳入标准化报告模板中； 不建议使用正子摄影PET-CT来诊断胰腺癌原发肿瘤，但可使用PET-CT对局部胰腺癌进行分期以及判断是否存在远处转移（当影像学可疑或CA 19-9升高） 建议在手术前进行肝脏核磁共振（MRI）检查，以确认是否存在小肝转移灶 应在化疗开始之前获得胰腺癌的细胞学或活检证据，且最好是藉由EUS检查下获得 所有局部胰腺癌都应在多学科肿瘤委员会（MDTB）的讨论及指导下接受胰腺的影像学检查、手术。
长达5-10年的选择性雌激素受体调节剂(SERM)的tamoxifen治疗已经成为激素受体阳性乳腺癌患者的标准内分泌治疗方案。使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)(俗称绝经针，例如:zoladex或leuplin)造成卵巢功能抑制(OFS)的治疗，在乳腺癌术后辅助治疗领域中也使用数十年，使用绝经针与tamoxifen的治疗可以降低50岁以下激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险，并且提高生存率。 多项大规模临床试验的研究结果公布，绝经针与tamoxifen的治疗方案充分展现出对中/高复发风险之绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，可以带来临床治疗上的获益，且已成为临床共识所推荐的首选治疗。 2022年ASCO年会韩国蔚山大学Soo Yeon Baek和Hee Jeong Kim公布了ASTRRA研究8年的研究数据进一步证实，化疗后卵巢功能恢复的绝经前激素受体阳性患者，与单独用tamoxifen相比，使用绝经针和SERM药物tamoxifen的治疗方案可以让患者获得显著的生存获益。且本研究成果于2023年8月22日，这一结果在Journal of Clinical Oncology期刊，正式在线发表。 ASTRRA是韩国乳腺癌研究学会(the Korean Breast Cancer Society Study Group)所发起的开放标签、前瞻性、随机对照的3期临床试验，目的在评估在绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者中： （1）标准tamoxifen治疗基础上再使用绝经针造成卵巢功能抑制(OFS)能否进一步改善无疾病的生存期（DFS）； （2）术前辅助或术后辅助化疗引起药物性绝经的患者，当卵巢功能恢复后。于原本之标准tamoxifen治疗基础，再加上使用绝经针造成卵巢功能抑制，是否会降低疾病复发的风险。
Trodelvy (Sacituzumab govitecan/SG/拓达维/戈沙妥珠单抗，是一种对Trop-2具有高度特异性的ADC治疗药物)。其篮子研究IMMU-132-011中Trodelvy对多种实体癌症进行了探索，其中三阴性和激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌在内的多瘤种中获得了积极结果。ADC就是抗体-化疗复合体药物，是一类新兴崛起的癌症创新型之治疗药物，将单株抗体的标靶药物之特异性打靶目标能力，与化疗的细胞毒杀作用相结合，想了解ADC请连结 https://www.youtube.com/watch?v=bZkKW3t8mfM。 而TROPiCS-02研究作为第三期的注册研性究，验证了Trodelvy用于激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。2022年该研究结果的中位无疾病恶化生存期（PFS）和首次中期的总体生存期（OS）之分析结果发表在《Journal of Clinical Oncology》，研究达到PFS的主要研究终点，疾病进展或死亡风险降低34%，总体生存期结果尚不成熟。而于2022年ESMO第二次中期总体生存期的分析结果显示，Trodelvy可以显着改善患者的存活率。该项成果于2023年8月23日全文正式发表在顶级医学期刊-THE LANCET上。这也是继Trodelvy在晚期三阴性乳腺癌的ASCENT研究荣登新英格兰医学杂志之后，Trodelvy相关的研究再次登上世界级的医学期刊。 激素受体阳性/HER2阴性是乳腺癌中最常见的分子亚型，大约占所有乳腺癌患者的70%。CDK4/6抑制剂合并激素治疗是目前无内脏危急状况之激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的第一线标准治疗方案，但如果治疗失败后的最佳治疗方案目前仍不清楚。 化疗作为激素治疗出现抗药性后的常见选择，但是可以用于后线治疗的化疗方案其实不多，且让患者生存得到的获益有限、且副作用的迭加可能会严重影响生活质量。所以激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的后线治疗，目前实际上仍然存在着巨大的未被满足的临床需要。
三阴性乳腺癌因为缺乏有效的标靶药物的靶点，化疗一直是主要治疗手段，但疗效不尽人意。随着科学技术的发展，医学界逐渐对三阴性乳腺癌分子分型的认识，基于分子分型的精准治疗成为三阴性乳腺癌主流趋势。 目前核准Enhertu(trastuzumab deruxtecan/T-Dxd/DS-8201)可以用于治疗过去在转移性疾病阶段接受过至少一种系统性治疗的，或是在术后辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，手术不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+但FISH为阴性）成人乳腺癌患者，这样的适应症也包括了部份三阴性乳腺癌，所以Enhertu为三阴性乳腺癌的精准治疗提供新的选择。我们从现有实证证据来分析Enhertu在三阴性乳腺癌中的应用以及三阴性乳腺癌用药选择，希望可以为三阴性乳腺癌患者带来更大的信息上的协助。 关于临床试验DESTINY-Breast04研究的回顾 目前核准Enhertu的主要是根据是第三期临床试验DESTINY-Breast04研究取得的积极有效的成绩。该研究收录了557例过去已经接受过1-2线化疗的HER2低表达之手术不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例，随机给予Enhertu（5.4 mg/kg，1次静脉注射/每3周1疗程）或医生选择的经验性化疗方案（TPC）治疗。主要终点是荷尔蒙受体阳性族群的无疾病恶化生存期（PFS），关键次要研究终点为全人群的PFS、荷尔蒙受体阳性族群的总体生存期、全人群的总体生存期。 DESTINY-Breast04研究结果显示，与医生选择的经验性化疗方案相比，Enhertu治疗可以显著延长HER2低表达转移性乳腺癌患者的无疾病恶化生存期及总体生存期，且不受荷尔蒙受体状态阴性或阳性的影响。在荷尔蒙受体阳性族群中，Enhertu组中位PFS为10.1个月，医生选择的经验性化疗方案组为5.4个月（风险比=0.51，P<0.001），中位总体生存期分别为 23.9 个月和 17.5 个月（风险比为0.64；P=0.003）。
JAMA Oncology（美国医学会杂志-肿瘤学卷）医学期刊于2023年发表了一篇题为“Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors for Treatment of Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer: A Review”。 介绍了CDK4/6抑制剂合并激素治疗在激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性晚期或转移性的乳腺癌治疗中取得了重大进展。在第一线/二线临床试验、CDK4/6抑制剂治疗后的总体生存期之结局和激素治疗敏感性以及相关的抗药机制和生物标记物，与CDK4/6抑制剂相关的内在亚型、副作用、辅助性试验、药物基因组学和种族的差异。 乳腺癌是目前全世界发病人数最多的恶性肿瘤，全球每年约有35万名妇女死于激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性晚期或转移性的乳腺癌治疗。此一类型的乳腺癌中，CDK4/6是癌细胞生长和分裂的关键重要的因子，用于调节细胞周期G1期向S期的限制点。而细胞周期蛋白D1的高度表达与更差的预后，以及激素治疗的抗药性有关。CDK4/6抑制剂目前上市的有3个，分别是palbociclib、abemaciclib、Ribociclib (击癌利)，他们常见的副作用是骨髓抑制、胃肠道毒性作用和肝脏毒性。 abemaciclib和Ribociclib合并激素治疗可以改善激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的整体存活时间，而palbociclib则未表现出让整体存活时间有延长的获益。还有一个主要问题是为什么部分CDK4/6抑制剂的药物在转移性环境中能持续改善疾病控制时 间，却不能改善整体存活时间，而且在术后辅助性治疗上不能改善侵袭性无病的生存期（IDFS），例如: palbociclib。palbociclib的这些表现让人联想到血管内皮生长因子受体(VEGFR)的标靶药物-bevacizumab，其可以改善改善疾病控制时，但未能改善整体存活时间，或术在后辅助性治疗上也不能改善侵袭性无病的生存期。 这些资料的呈现，肿瘤医师不应该认为可以恣意地互换性地使用CDK4/6抑制剂。应仔细咨询患者，并根据患者使用药物的可能副作用和观察到的整体存活时间方面的差异，来进行个体化治疗。 CDK4/6抑制剂合并激素
免疫T细胞位于对肿瘤进行免疫监视的最前沿。 理论上，它们能够识别肿瘤的抗原，这些蛋白通过一种名为 T 细胞受体 (TCR) 的独特性之克隆特异性受体，加载到肿瘤细胞表面主要组织兼容性复合体 (MHC) 分子上。 TCR 复合物包含了高度多态性的单一α 和β 糖蛋白链（1-5% 的TCR 含有γ 和δ 链），其中包含有可变区和恒定区，以及名为CD3 γ、δ、ε 和ζ的非多态性信号链。 独特的T 细胞克隆型其特异性是透过每个 T 细胞基因组内的可变区重排而产生的。 一旦识别肿瘤抗原后，T 细胞被激活就会启动增殖，分泌促发炎的细胞激素（例如IL-2、TNF-α、IFN-γ），并透过表达死亡配体（包括TNF 相关凋亡诱导配体(TRAIL )）发挥其效应子的功能配体(FasL) 以及含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒杀性颗粒所进行的胞吞作用，从而可能导致靶细胞的裂解，从而导致“表观的扩散”并诱导二次免疫反应的发生。 过继性T细胞的免疫疗法是指出于治疗目的而去提取、改造和回输自体或同种异体的T淋巴细胞。 历史上，第一种临床上有效的过继性的细胞疗法是以同种异体造血干细胞移植为代表，其对抗白血病的活性是由T细胞移植物与肿瘤反应所介导的。 最近，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、工程化的T 细胞(例如:T 细胞受体(TCR) 或嵌合抗原受体(CAR))已被研究为过继性T 细胞免疫治疗的创新策略，开启了癌症细胞治疗领域的新篇章治疗。 在此背景下，抗 CD19 CAR-T 细胞的临床试验取得了令人印象深刻的结果，特别是B 细胞血液的恶性肿瘤。 目前有多种全身治疗方法可用于治疗晚期消化道癌症，但没有一种方法能够治愈。 近年来，免疫检查点抑制剂疗法被发现对包括胃食道腺癌和肝细胞癌在内的多种胃肠道恶性肿瘤有效。 然而，大多数消化道癌症已被证明会对检查点抑制剂具有抗药性，尤其是免疫检查点抑制剂疗法的目前仅可以用于微卫星不稳定/错配修复缺陷的肿瘤大肠直肠癌。 接下来会以消化道癌症使用过继性免疫细胞疗法的临床试验之研究数据，特别强调当前过继性免疫细胞疗法的障碍和未来取得成功的策略又是如何。 过继性 T 细胞免疫疗法的生物学部分 过继性 T 细胞的免疫疗法包括离体去富集和扩增肿瘤特异性的淋巴细胞，随后将其回输到患者体内，以特异性靶向的作用去杀死癌细胞。 它可以透过利用天然产生的
过继性的免疫细胞疗法是治疗不同类型癌症的一种新方法。 细胞激素诱导的杀手(CIK) 细胞，具备有不受主要组织兼容性复合体(MHC)限制的抗肿瘤效应的CD3 + T 淋巴细胞，可以透过使用抗CD3 抗体、介白素2 (IL-2) 的刺激，于离体外扩增周边血液单核细胞的生成。 CIK细胞的细胞毒杀性主要取决于NKG2D与其配体在肿瘤细胞上的结合。以及穿孔素介导途径的进展。 CIK细胞比起淋巴激素激活的杀手细胞（LAK），或是肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL），CIK具有更高的细胞增殖率和更强的抗肿瘤活性，在实体癌症的治疗中具有更大的潜力。 CIK 细胞已在各种类型的实体癌症和血液恶性肿瘤中进行了测试。