血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
肺與胸腺神經內分泌腫瘤（NET）在臨床上屬於高度異質性且診療棘手的隱形對手，晚期全身治療選擇受限。
在臨床腫瘤學的戰場上，神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）是一類起源於神經內分泌細胞、具有高度異質性的惡性腫瘤。雖然胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）在臨床上最為常見，但肺部與胸腺等胸部來源的 NET 則是我們不容忽視的第二大發病部位。這群患者在病理診斷上，通常被劃分為分化良好、惡性度相對較低的 G1 或 G2 級別。然而，對於無法手術切除或已發生遠處轉移的晚期患者而言，其疾病進展往往具有高度隱匿性，一旦進入晚期，全身性的藥物控制便成為延長無進展生存期（PFS）的唯一防線。
現行一線治療藥物雖有佈局，但健保藥物的選擇與長期耐受性上仍存在防禦漏洞。目前針對肺與胸腺 NET 的臨床推薦藥物中，雖然有Everolimus等藥物（基於 RADIANT-4 等三期隨機對照試驗），以及長效Lanreotide、長效Octreotide、生長抑素受體（SSTR）靶向放射性核素療法（PRRT）和常規化療等選擇，但許多療法在臨床應用上仍受限於適應症與健保。這意味著，當一線治療面臨疾病的惡化，或者患者因副作用無法耐受時，我們的臨床「武器庫」會顯得有些捉襟見肘，亟需療效明確、安全性更佳且具備高性價比的二線或後線的標靶藥物來補強戰線。
傳統抗血管新生的單一通路標靶藥物容易引發旁路的代償，這就如同僅在正面戰場阻擊敵軍，卻忽視了其側翼的免疫逃逸。在過去的標靶藥物治療中，我們主要依賴酪氨酸激酶抑制劑之標靶藥物來阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR），試圖藉此「餓死」腫瘤。
然而，這種單一阻斷血管生成標靶藥物的防守戰術，在面對較為狡猾的腫瘤細胞時往往在短期內失效。腫瘤細胞不僅會迅速活化成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等旁路的通路來重建血管，還會利用腫瘤微環境中的免疫抑制細胞（如:腫瘤相關巨噬細胞/TAMs）來麻痺宿主的免疫系統，實現側翼的「免疫逃逸」。這就像是在一場足球比賽中，防守方只派了一名後衛去盯防對方的射手（腫瘤血管新生通路），卻對對方中場球員的助攻（旁路的代償）與裁判的偏袒（免疫抑制的環境）毫無準備，最終防線必然會被輕易撕裂。
Surufatinib(商品名：蘇泰達/Sulanda）憑藉「抗腫瘤血管新生 + 免疫調節」的雙重作用機制，在分子層面發動多維度立體化打擊。
為了解決單一靶向藥物的防禦漏洞，Surufatinib（一種新型小分子標靶藥物）展現出了獨特的雙重作用機制。首先，它能夠全面抑制 VEGFR 1、2、3 以及 FGFR1 受體，從而強力阻斷腫瘤新生血管的生成，達到「斷其糧草」的效果；其次，它還能有效抑制集落刺激因子 1 受體（CSF-1R），藉此調節腫瘤相關的巨噬細胞（TAMs），阻斷腫瘤微環境中的抑制性免疫通路，讓細胞毒殺性 T 淋巴細胞（CTLs）重新恢復識別與殺傷腫瘤細胞的能力，實現「解其心魔」。為了讓大家更直觀地理解這一精密機制，我們可以將其比喻為現代戰爭（如俄烏戰爭）中的立體化協同作戰：
- 第一維度：精準摧毀物流補給線（VEGFR + FGFR1 抑制）。 腫瘤細胞要生長，必須依賴血管運送養分（糧草）。標靶藥物Surufatinib會抑制 VEGFR 1/2/3，就像是使用精準導彈炸毀了敵方的公路和鐵路橋樑（腫瘤血管新生）。而當敵軍試圖啟用備用的臨時浮橋（FGFR1 通路）進行補給時，Surufatinib同樣予以精準壓制，實現對敵方物流系統的徹底「斷供」。
- 第二維度：破解電磁干擾與喚醒沉睡守軍（CSF-1R 抑制）。 腫瘤微環境中的巨噬細胞（TAMs）就像是敵方釋放的高強度電磁干擾或認知作戰宣傳，啟動抑制性的免疫通路，欺騙了我軍的哨兵（細胞毒殺性 T 細胞），使其誤以為周圍是一片太平，停止了攻擊。Surufatinib抑制 CSF-1R，就如同我方發動了強大的反電磁干擾（電子戰），瞬間淨化了通信頻段，並揭穿了敵軍的偽裝。這時，如夢初醒的精銳特種部隊（細胞毒殺性 T 細胞）便能立刻鎖定敵軍座標，發動猛烈的圍殲戰，將腫瘤細胞徹底消滅。
這套「斷糧解魔」的戰術在臨床上得到了充分的實證。在2020年發表於頂尖醫學期刊《Lancet Oncology》上的隨機、雙盲、安慰劑對照的 SANET-ep 三期研究中，共納入 198 例不可切除或轉移性的、分化良好的 G1/G2 級非胰腺 NET 患者。該研究特別針對患者既往是否接受過治療、病理分級（G1/G2）以及原發部位進行了分層，其中 Cohort B（隊列 B）的主要來源即為肺部來源。這項研究最終共入組了 23 例之肺神經內分泌瘤患者及 25 例之胸腺和縱隔來源的 NET 患者。在期中分析時，由於Surufatinib展現出極其卓越的療效，該研究被獨立數據監查委員會（IDMC）推薦提前終止。
從 SANET-ep 研究的亞組分析數據來看，接受Surufatinib治療的患者，其中位無進展生存期（PFS）達到了 11.1 個月，顯著優於安慰劑組。更令人振奮的是，在肺部與胸腺來源的 NET 亞組中，Surufatinib所展現出的臨床療效甚至比全人群的整體數據更佳。這項強有力的數據直接奠定了Surufatinib在中國內獲得核准肺和胸腺 NET 適應症的基石，並成功幫助其納入了國家醫保目錄，為臨床提供了兼具臨床獲益與經濟可行性的優質通路。
除了顯著的療效，Surufatinib的安全性特徵同樣值得我們臨床醫生關注。SANET-ep 三期臨床研究顯示，Surufatinib的主要治療相關不良反應，包括:高血壓、蛋白尿、腹瀉，以及甲狀腺功能相關指標升高、三酸甘油酯升高和膽紅素升高；其中 3 級或以上的不良反應主要集中在高血壓、蛋白尿和高甘油三酯血症，臨床上均屬於可以處置的。尤為關鍵的是，在過往使用其他多靶點標靶藥物時極易出現、令患者生活質量大打折扣的「手足皮膚反應」，在Surufatinib的臨床報導中並未發生。
與此同時，在國際多中心的研究版圖上，另一款多靶點標靶藥物的Cabozantinib同樣在神經內分泌腫瘤領域取得了突破。在美國開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床研究 CABINET 中，評估了Cabozantinib治療既往接受過至少一種 FDA 核准之NET的藥物治療後進展的 G1 至 G3 級中高分化 NET 患者。其非胰腺來源的NET隊列的結果顯示，Cabozantinib的治療將中位 PFS 從安慰劑組的 3.9 個月顯著延長至 8.4 個月，風險比（HR）達到了優異的 0.38。
最令胸腔腫瘤專家振奮的是 CABINET 研究的亞組數據。當研究者單獨將肺部和胸腺來源的 NET 亞組抽樣進行分析時，其風險比（HR）竟然達到了驚人的 0.17，這意味著Cabozantinib在胸部 NET 患者中的疾病進展風險降低了 83%，其治療效應甚至超越了全組人群的平均表現。這就如同在籃球季後賽中，一位平時表現穩健的全能前鋒（Cabozantinib），在面對特定的防守陣型（肺與胸腺 NET）時突然手感大爆發，以超高命中率隻手終結了比賽。
肺與胸腺之神經內分泌腫瘤的標靶治療已全面邁入血管與免疫協同阻斷的立體戰時代。
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