神經內分泌腫瘤

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一、單一防線的「戰術死角」與抗藥性代償困境 胸腺與肺部神經內分泌腫瘤（NET）具有高度異質性，臨床上面臨後線治療的藥物選擇有限、疾病控制時間短的嚴峻考驗。   在臨床腫瘤學的綠茵場上，我們面對的「對手」往往具有極高的變異性。以胸部來源的神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）為例，包含肺部與胸腺等原發部位的病灶，雖然惡性度通常低於神經內分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma, NEC），但對於無法手術切除或已經發生遠處轉移的晚期進展期患者，其全身性藥物控制仍是一大難題。   其中，胸腺神經內分泌瘤在病理分型上，非典型類癌（Atypical Carcinoid,）的佔比往往以較高，例如:在一項回顧性佇列中，不典型類癌的比例高達 68.6%，而典型類癌之比例則為 31.4%。這群中低分化患者的臨床預後與後續治療密切相關，臨床數據表明，患者所接受的治療線數（是一線還是二線及以上）以及是否接受過放射療法，是直接影響其疾病控制時間的關鍵獨立預後因素。   傳統的單一靶向通路（如:單純阻斷 VEGFR 或 mTOR訊號通路）極易面臨旁路代償，導致藥物在臨床應用中迅速產生的抗藥瓶頸。   在過去的標靶治療中，我們主要依賴酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）來阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）以實現「斷其糧草」，或者使用Everolimus等哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白（mTOR）抑制劑來延緩生長。然而，這種單一阻斷腫瘤血管生成的防守戰術，在面對較為狡猾的癌細胞時往往在短期內失效。這就像是在一場足球比賽中，防守方只派了一名後衛去盯防對方的射手（單一血管的生成通路），卻忽視了對方中場球員透過其他旁路（如:成纖維細胞生長因子受體，FGFR 通路）或改變戰術（免疫微環境抑制）進行的側翼助攻，最終防線必然被輕易撕裂。這也是為什麼臨床上單一藥物療效往往無法維持長久的原因。   小細胞肺癌進展迅速且極易有抗藥，傳統一線化療加免疫的維持治療效果遭遇瓶頸，且二線昂貴的藥物令多數患者難以承受。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 肺與胸腺神經內分泌腫瘤（NET）在臨床上屬於高度異質性且診療棘手的隱形對手，晚期全身治療選擇受限。   在臨床腫瘤學的戰場上，神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）是一類起源於神經內分泌細胞、具有高度異質性的惡性腫瘤。雖然胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）在臨床上最為常見，但肺部與胸腺等胸部來源的 NET 則是我們不容忽視的第二大發病部位。這群患者在病理診斷上，通常被劃分為分化良好、惡性度相對較低的 G1 或 G2 級別。然而，對於無法手術切除或已發生遠處轉移的晚期患者而言，其疾病進展往往具有高度隱匿性，一旦進入晚期，全身性的藥物控制便成為延長無進展生存期（PFS）的唯一防線。   現行一線治療藥物雖有佈局，但健保藥物的選擇與長期耐受性上仍存在防禦漏洞。目前針對肺與胸腺 NET 的臨床推薦藥物中，雖然有Everolimus等藥物（基於 RADIANT-4 等三期隨機對照試驗），以及長效Lanreotide、長效Octreotide、生長抑素受體（SSTR）靶向放射性核素療法（PRRT）和常規化療等選擇，但許多療法在臨床應用上仍受限於適應症與健保。這意味著，當一線治療面臨疾病的惡化，或者患者因副作用無法耐受時，我們的臨床「武器庫」會顯得有些捉襟見肘，亟需療效明確、安全性更佳且具備高性價比的二線或後線的標靶藥物來補強戰線。   傳統抗血管新生的單一通路標靶藥物容易引發旁路的代償，這就如同僅在正面戰場阻擊敵軍，卻忽視了其側翼的免疫逃逸。在過去的標靶藥物治療中，我們主要依賴酪氨酸激酶抑制劑之標靶藥物來阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR），試圖藉此「餓死」腫瘤。   然而，這種單一阻斷血管生成標靶藥物的防守戰術，在面對較為狡猾的腫瘤細胞時往往在短期內失效。腫瘤細胞不僅會迅速活化成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等旁路的通路來重建血管，還會利用腫瘤微環境中的免疫抑制細胞（如:腫瘤相關巨噬細胞/TAMs）來麻痺宿主的免疫系統，實現側翼的「免疫逃逸」。這就像是在一場足球比賽中，防守方只派了一名後衛去盯防對方的射手（腫瘤血管新生通路），卻對對方中場球員的助攻（旁路的代償）與裁判的偏袒（免疫抑制的環境）毫無準備，最終防線必然會被輕易撕裂。   Surufatinib(商品名：蘇泰達/Sulanda）憑藉「抗腫

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一、從球隊情蒐失誤看胸部 NET 與 NEC 的診斷邊界與生存落差 胸腺來源的神經內分泌腫瘤發病極為罕見，好發於 40 至 50 歲的中年人群，且高度富集侵襲性較強的不典型癌，是臨床上不可忽視的隱形殺手。   腫瘤組織學類型是預測患者五年疾病特異性生存率的唯一準繩，病理科的情蒐準確性直接決定了整場臨床防守的成敗。從典型類癌的 92%、非典型類癌的 70%、大細胞神經內分泌癌的 21%，到小細胞肺癌的 7%，病理分級上的誤差將直接導致治療成效的雪崩。   在臨床腫瘤學的綠茵場上，我們面對的對手往往具有極高的變異性。以胸部來源的神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）為例，其中源於胸腺的病灶是非常罕見，僅佔胸腺腫瘤的 5%，而在所有神經內分泌腫瘤中佔比更小於 0.5%。然而，在這群罕見的胸腺患者中，惡性度較高、容易發生遠處轉移的不典型癌比例竟然高達 40% 到 50%。這意味著我們在臨床初診時，絕不能將其視為良性或溫和的偶發結節，而必須預先設防。   在神經內分泌病變的光譜中，不同的組織學類型直接對應著截然不同的預後軌跡。根據臨床大數據顯示，患者的五年疾病特異性生存率（Disease-Specific Survival, DSS）呈現出極端的階梯式分佈： 分化良好的典型類癌（Typical Carcinoid, TC）預後最佳，五年生存率高達 92%； 而不典型類癌（Atypical Carcinoid, AC）則降至 70%。 一旦病理跨越到分化差的神經內分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma, NEC）範疇，大細胞神經內分泌癌（LCNEC）的五年生存率便斷崖式下跌至 21%；而最具侵襲性、病情進展最為兇險的小細胞肺癌（SCLC）更是慘烈，五年疾病特異性生存率僅剩下 7%。   這就像是一場高水準的足球聯賽，如果我們的情報偵察小組（病理科）在賽前將對方的超級外援（小細胞肺癌或大細胞神經內分泌癌）誤報為普通級別的控球球員（典型類癌），導致主教練（臨床醫師）制定了鬆懈的輕量級防守陣型，其結果必然是被對手徹底洞穿防線，遭遇毀滅性的慘敗。因此，病理科醫師給出極其準確的病理分類診斷，是我們決定後續臨床決策與精準評估預後的絕對基石。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一、當「球員形態」與「數據統計」產生衝突時的病理選拔困境 胸腔戰場的異質性挑戰： 神經內分泌腫瘤（NET）起源於肽能神經元與神經內分泌細胞，雖以胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）最常見，但肺部與支氣管（含胸腺）亦是人體第二大好發部位，佔肺部所有腫瘤的 20%，且流行病學的發病率正逐年攀升。   傳統分類的系統漏洞： 傳統病理將「形態學分化」與「增殖活性（核分裂相）」緊密綁定，區分為: 核分裂少於 2 個且無壞死的典型類癌（TC）、 核分裂 2 至 10 個的非典型類癌（AC），以及 分化差的小細胞肺癌（SCLC）與大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一位民眾在例行性健康檢查中的大腸鏡發現，於低位直腸確診有神經內分泌腫瘤（Rectal Neuroendocrine Tumor, NET），且切片的病理分期為 pT1b，這代表腫瘤已侵犯至粘膜下層（Submucosa），但尚未到達固有肌層（Muscularis propria）。   初步診斷為腫瘤位於距離肛門緣 5 cm 的直腸確診有神經內分泌腫瘤，且臨床評估/切片提示可能為 pT1b（1–2 cm），且尚未執行 EMR/ESD，這其實是最理想的介入時機！因為低位直腸（距離肛門緣 5 cm）的 神經內分泌腫瘤，如果在第一次處置時沒有完全切乾淨（R1），後續的補救切除或評估會變得非常棘手。   所以目前此階段的核心策略為：先完成精準的術前局部與全身的分期（Staging），再決定是以「經內視鏡完整切除」、或「經肛門全層切除（TAMIS/TEM）」或「根治性手術（TME）」。以下為接下來的臨床建議: 術前必做評估（Pre-intervention Workup） 在啟動任何處置前，建議先完成以下三項評估： 經直腸超音波（EUS），此是最關鍵的局部評估，確認腫瘤侵犯深度（T stage），精準評估腫瘤是局限在黏膜下層（Submucosa, T1），還是已侵犯到固有肌層（Muscularis propria, T2）。另外還需要評估區域的淋巴結狀態（N stage），評估直腸周圍（Mesorectal space）是否有腫大或異常的區域淋巴結。 骨盆腔磁振造影（Pelvic MRI）:用於再次確認腫瘤與肌肉層的解剖關係，並排除直腸旁淋巴結轉移。 胸部腹部電腦斷層或68Ga-DOTATATE正子電腦斷層進行全身轉移評估，是否有高度懷疑神經內分泌腫瘤已經遠端轉移的風險。   在臨臨床處理神經內分泌腫瘤與術後追蹤上，處置的的核心關鍵主要落在「腫瘤大小（Size）」、「手術切除邊緣（Margin）」與「病理等級/核分裂數（Grade / Ki-67）*。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 不可忽視的「變速球」— 神經內分泌腫瘤的臨床挑戰 神經內分泌腫瘤（NET）異質性極高，臨床表現從無症狀隱匿進展到強烈激素分泌症狀不等，極易誤診，醫師需具備高度敏銳度進行早期篩查。在臨床腫瘤學的賽場上，NET 就像是投手投出的「變速球」，軌跡難以預測。臨床上主要分為功能性（Functional）與非功能性（Non-functional）。   功能性 NET 患者因為腫瘤主動會分泌各類生物活性胺或肽類激素，會帶來特異性的臨床症狀（如:類癌綜合症的皮膚潮紅、間歇性腹瀉、哮喘樣喘鳴等）；而絕大多數非功能性 NET 早期則毫無特異性表現，往往在健檢中偶然發現（Incidental imaging finding），確診時常已演變為局部進展期或遠端轉移。   第一階段：精準摸底 — 臨床評估、實驗室與影像學多維診斷 NET 的確診需要依賴臨床症狀評估、特異性的生化標誌物（CgA、5-HIAA）檢測與現代多模態影像學（特別是 68Ga-DOTATATE  PET/CT）的聯合應用。 實驗室生化標誌物： 嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A, CgA） 是目前最廣泛應用的血清學標誌物；針對有類癌症候群的患者，24小時尿液 5-羥基吲哚乙酸（24-hour urinary 5-HIAA） 檢測是不可或缺的黃金標準。 多模態影像學定位： 常規顯影劑顯影電腦斷層或磁振造影是評估解剖分期的基礎。胰臟 NET（簡稱pNET）可藉由內視鏡超音波（簡稱EUS）定位。分子功能影像學則首選 68Ga-DOTATATE  PET/CT（生體抑素受體顯像, SRI），能敏感地捕捉到微小轉移灶。   第二階段：解碼敵軍 — 病理組織學與 Ki-67 指數的戰術分級 病理組織學是決定治療方向的指南針。透過免疫組織化學染色與 Ki-67 指數，將 NET 嚴格劃分為 G1、G2 與 G3（界定為神經內分泌癌NEC），決定了後續是採取溫和的生物治療、還是激進的化療。   免疫組織化學染色（IHC）必須確認兩個最核心的突觸蛋白：突觸素（Synaptophysin, Sy） 與 嗜鉻粒蛋白A（CgA） 是否呈現陽性 (+)。接下來則依據 Ki-67 指數（增殖細胞核抗原） 進行 WHO 級別劃分：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   神經內分泌腫瘤（NET）是一組具有異質性的惡性腫瘤，胃腸道、肺和胰臟為其最常出現的部位。在現有晚期神經內分泌腫瘤的治療下，多數患者最終會出現病情惡化。過去15年間，晚期神經內分泌腫瘤的治療格局確實是有所進展，然而疾病在這些藥物的作用下仍會最終進展，因此還需其他晚期神經內分泌腫瘤的療法。   一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三期、名為CABINET的臨床試驗，研究了標靶藥物Cabozantinib（癌必定/Cabometyx/卡博替尼）對晚期神經內分泌腫瘤的療效。評估Cabozantinib對於先前接受過Lu-177 DOTATATE和/或標靶藥物治療後，病情仍然失控的胰臟外或胰臟之神經內分泌腫瘤患者的療效，其結果發現Cabozantinib可以顯著改善晚期神經內分泌腫瘤患者無進展生存期，治療效果的提升為晚期神經內分泌腫瘤患者提供新的治療選擇。   CABINET試驗收錄的患者按2:1的比例，隨機分配接受Cabozantinib或安慰劑的治療。研究之主要終點為無進展生存期，次要終點包括腫瘤客觀緩解率、總生存期和安全性。CABINET臨床試驗的研究設計為雙盲、安慰劑對照試驗，並設有獨立的資料安全監測委員會（DSMB）進行監督。由於中期分析顯示 組Cabozantinib治療組的療效明顯優於安慰劑組，DSMB建議提前終止試驗，並允許安慰劑組患者交叉接受Cabozantinib。   在2018年10月至2023年8月期間，美國62個研究中心共招募了298名患者，其中203名被隨機分配到胰臟外之神經內分泌腫瘤組，95名被隨機分配到胰臟之神經內分泌腫瘤組。兩組患者在基線人口統計學和疾病特徵方面基本平衡。在到胰臟外之神經內分泌腫瘤組中，患者既往接受過中位數為2種之治療，包括Lu-177 dotatate和everolimus；在胰臟之神經內分泌腫瘤組中，患者既往接受過中位數為2~3種之治療，包括Lu-177 dotatate、everolimus和Temozolomide。截至資料截止日期，仍有部分患者在接受研究的治療，最常見的停止治療原因是疾病出現惡化。   在胰臟外之神經內分泌腫瘤組中，接受Cabozantinib治療的中位無進展生存期為8.4個月，而安慰劑組為3.9個月，疾病出現惡化或死亡風險降低62%，腫瘤緩解率為5%，