神經內分泌腫瘤

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一位民眾在例行性健康檢查中的大腸鏡發現，於低位直腸確診有神經內分泌腫瘤（Rectal Neuroendocrine Tumor, NET），且切片的病理分期為 pT1b，這代表腫瘤已侵犯至粘膜下層（Submucosa），但尚未到達固有肌層（Muscularis propria）。   初步診斷為腫瘤位於距離肛門緣 5 cm 的直腸確診有神經內分泌腫瘤，且臨床評估/切片提示可能為 pT1b（1–2 cm），且尚未執行 EMR/ESD，這其實是最理想的介入時機！因為低位直腸（距離肛門緣 5 cm）的 神經內分泌腫瘤，如果在第一次處置時沒有完全切乾淨（R1），後續的補救切除或評估會變得非常棘手。   所以目前此階段的核心策略為：先完成精準的術前局部與全身的分期（Staging），再決定是以「經內視鏡完整切除」、或「經肛門全層切除（TAMIS/TEM）」或「根治性手術（TME）」。以下為接下來的臨床建議: 術前必做評估（Pre-intervention Workup） 在啟動任何處置前，建議先完成以下三項評估： 經直腸超音波（EUS），此是最關鍵的局部評估，確認腫瘤侵犯深度（T stage），精準評估腫瘤是局限在黏膜下層（Submucosa, T1），還是已侵犯到固有肌層（Muscularis propria, T2）。另外還需要評估區域的淋巴結狀態（N stage），評估直腸周圍（Mesorectal space）是否有腫大或異常的區域淋巴結。 骨盆腔磁振造影（Pelvic MRI）:用於再次確認腫瘤與肌肉層的解剖關係，並排除直腸旁淋巴結轉移。 胸部腹部電腦斷層或68Ga-DOTATATE正子電腦斷層進行全身轉移評估，是否有高度懷疑神經內分泌腫瘤已經遠端轉移的風險。   在臨臨床處理神經內分泌腫瘤與術後追蹤上，處置的的核心關鍵主要落在「腫瘤大小（Size）」、「手術切除邊緣（Margin）」與「病理等級/核分裂數（Grade / Ki-67）*。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 不可忽視的「變速球」— 神經內分泌腫瘤的臨床挑戰 神經內分泌腫瘤（NET）異質性極高，臨床表現從無症狀隱匿進展到強烈激素分泌症狀不等，極易誤診，醫師需具備高度敏銳度進行早期篩查。在臨床腫瘤學的賽場上，NET 就像是投手投出的「變速球」，軌跡難以預測。臨床上主要分為功能性（Functional）與非功能性（Non-functional）。   功能性 NET 患者因為腫瘤主動會分泌各類生物活性胺或肽類激素，會帶來特異性的臨床症狀（如:類癌綜合症的皮膚潮紅、間歇性腹瀉、哮喘樣喘鳴等）；而絕大多數非功能性 NET 早期則毫無特異性表現，往往在健檢中偶然發現（Incidental imaging finding），確診時常已演變為局部進展期或遠端轉移。   第一階段：精準摸底 — 臨床評估、實驗室與影像學多維診斷 NET 的確診需要依賴臨床症狀評估、特異性的生化標誌物（CgA、5-HIAA）檢測與現代多模態影像學（特別是 68Ga-DOTATATE  PET/CT）的聯合應用。 實驗室生化標誌物： 嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A, CgA） 是目前最廣泛應用的血清學標誌物；針對有類癌症候群的患者，24小時尿液 5-羥基吲哚乙酸（24-hour urinary 5-HIAA） 檢測是不可或缺的黃金標準。 多模態影像學定位： 常規顯影劑顯影電腦斷層或磁振造影是評估解剖分期的基礎。胰臟 NET（簡稱pNET）可藉由內視鏡超音波（簡稱EUS）定位。分子功能影像學則首選 68Ga-DOTATATE  PET/CT（生體抑素受體顯像, SRI），能敏感地捕捉到微小轉移灶。   第二階段：解碼敵軍 — 病理組織學與 Ki-67 指數的戰術分級 病理組織學是決定治療方向的指南針。透過免疫組織化學染色與 Ki-67 指數，將 NET 嚴格劃分為 G1、G2 與 G3（界定為神經內分泌癌NEC），決定了後續是採取溫和的生物治療、還是激進的化療。   免疫組織化學染色（IHC）必須確認兩個最核心的突觸蛋白：突觸素（Synaptophysin, Sy） 與 嗜鉻粒蛋白A（CgA） 是否呈現陽性 (+)。接下來則依據 Ki-67 指數（增殖細胞核抗原） 進行 WHO 級別劃分：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   神經內分泌腫瘤（NET）是一組具有異質性的惡性腫瘤，胃腸道、肺和胰臟為其最常出現的部位。在現有晚期神經內分泌腫瘤的治療下，多數患者最終會出現病情惡化。過去15年間，晚期神經內分泌腫瘤的治療格局確實是有所進展，然而疾病在這些藥物的作用下仍會最終進展，因此還需其他晚期神經內分泌腫瘤的療法。   一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第三期、名為CABINET的臨床試驗，研究了標靶藥物Cabozantinib（癌必定/Cabometyx/卡博替尼）對晚期神經內分泌腫瘤的療效。評估Cabozantinib對於先前接受過Lu-177 DOTATATE和/或標靶藥物治療後，病情仍然失控的胰臟外或胰臟之神經內分泌腫瘤患者的療效，其結果發現Cabozantinib可以顯著改善晚期神經內分泌腫瘤患者無進展生存期，治療效果的提升為晚期神經內分泌腫瘤患者提供新的治療選擇。   CABINET試驗收錄的患者按2:1的比例，隨機分配接受Cabozantinib或安慰劑的治療。研究之主要終點為無進展生存期，次要終點包括腫瘤客觀緩解率、總生存期和安全性。CABINET臨床試驗的研究設計為雙盲、安慰劑對照試驗，並設有獨立的資料安全監測委員會（DSMB）進行監督。由於中期分析顯示 組Cabozantinib治療組的療效明顯優於安慰劑組，DSMB建議提前終止試驗，並允許安慰劑組患者交叉接受Cabozantinib。   在2018年10月至2023年8月期間，美國62個研究中心共招募了298名患者，其中203名被隨機分配到胰臟外之神經內分泌腫瘤組，95名被隨機分配到胰臟之神經內分泌腫瘤組。兩組患者在基線人口統計學和疾病特徵方面基本平衡。在到胰臟外之神經內分泌腫瘤組中，患者既往接受過中位數為2種之治療，包括Lu-177 dotatate和everolimus；在胰臟之神經內分泌腫瘤組中，患者既往接受過中位數為2~3種之治療，包括Lu-177 dotatate、everolimus和Temozolomide。截至資料截止日期，仍有部分患者在接受研究的治療，最常見的停止治療原因是疾病出現惡化。   在胰臟外之神經內分泌腫瘤組中，接受Cabozantinib治療的中位無進展生存期為8.4個月，而安慰劑組為3.9個月，疾病出現惡化或死亡風險降低62%，腫瘤緩解率為5%，