血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
作為一名每日在臨床一線與腫瘤搏鬥的同仁，我們深知神經內分泌癌（NEC）這類惡性程度高、進展迅猛且過往治療選擇極其有限的棘手對手。 當傳統化療遭遇療效瓶頸，雙特異性抗體、抗體藥物複合體（ADC）以及精準免疫策略的崛起，正為我們開闢全新的戰場。本文將結合最新的臨床研究數據與多學科團隊（MDT）決策邏輯，為各位醫師深入剖析神經內分泌腫瘤（NET/NEC）的最新診療格局。
一、神經內分泌癌（NEC）的診療困境與預後瓶頸
肺部已外的神經內分泌癌（NEC）預後極差且高度異質，特別是直腸原發部位的中位總體生存期（OS）僅 6.7 至 8 個月，迫切需要更精準的全身性治療與分型策略。
神經內分泌腫瘤的臨床預後與腫瘤原發部位及分化程度緊密相關。在所有部位中，直腸原發的神經內分泌癌（NEC）展現出最為頑劣的生物學行為，患者的中位 OS 僅有 6.7 至 8 個月，且傳統化療的客觀有效率（ORR）表現欠佳。面對這類進展迅猛的疾病，傳統全身性治療常陷入以下兩大瓶頸：
- 一線方案的療效平緩，二線缺乏標準的後續處置：一線使用依托泊苷聯合順鉑（EP 化療方案）或irinotecan聯合順鉑（IP 化療方案）雖能帶來短期緩解，但一旦進展，二線傳統化療（如 FOLFOX 或 FOLFIRI）的治療之有效率僅跌至 10%–30%，無進展生存期（PFS）僅維持 2–4 個月。
- 盲目擴大免疫治療的臨床陷阱：多數 NEC 屬於典型「免疫冷腫瘤」，若未經篩選盲目給予免疫檢查點抑制劑或雙免疫聯合治療，非但無法轉化為生存獲益，反而增加無效毒性。
二、從精準藥物選擇到 MDT的全局戰術部署
- 一線與二線全身性治療：標準方案選擇與經典的再挑戰（Re-challenge）
一線 EP 與 IP 化療方案療效相當，二線處置應優先評估化療 EP 再挑戰可行性，或採用四藥強效方案。
一線治療：EP vs. IP 化療方案的權衡
臨床數據顯示，前瞻性與回顧性研究中 EP 化療方案與 IP 化療方案的治療之有效率及 OS 表現均非常接近。臨床選藥應基於以下三點進行客觀個體化評估：
- 給藥便利性：EP 方案採連續 3 天給藥，IP 方案為每週或每兩週給藥。
- 腎功能狀況：順鉑具腎毒性，若患者的基線肌酐清除率不佳，需調整水化策略或更換卡鉑。
- 造血功能的耐受度：评估患者對骨髓抑制（中性粒細胞減少、貧血）的預期耐受能力。
二線治療：突破傳統瓶頸的亮眼策略
- EP 化療方案的再挑戰（Re-challenge）：
若患者在一線 EP 化療方案結束 3 個月以上 才出現疾病進展，重新使用 EP 方案可獲得 62% 的疾病控制率（DCR），OS 長達 11 個月，顯著優於直接更換為其他二線化療方案。
- 白蛋白紫杉醇（Nab-Paclitaxel）聯合 Bevacizumab：前瞻性的2期研究證實，肺部以外之外神經內分泌癌於一線治療進展後採用此組合，治療之有效率 > 50%，中位 PFS 約 5 個月，是極具實用價值的二線優選。
- FOLFIRINOX 四藥化療方案：歐洲多中心研究顯示，在體能佳的神經內分泌癌患者中，治療之有效率> 70%，PFS 達 12 個月。目前法國正進行前瞻性頭對頭對照研究（vs. 一線 EP）。
- 前沿靶點開發：DLL3 與 SEZ6 標靶抗體
分化差的神經內分泌癌會高表達 DLL3 (>70%) 與 SEZ6，T細胞銜接雙特異性抗體（TCE）與 ADC 藥物的臨床數據展現出爆發性療效。
分化差的神經內分泌癌表面具有明確的分子靶點表達，其中 DLL3 表達率超過 70%、B7-H3 > 80%，SEZ6 亦為重要標的。這為新型抗體藥物提供了完美的「精準打擊」標靶。
雙特異性抗體（TCE）的「球場防守貼身標記」戰術
以 BI 764532 這類 T 細胞銜接雙特異性抗體（TCE）為例，許多醫師好奇它是如何誘導免疫細胞精準殺傷癌細胞的？癌細胞（DLL3 陽性的神經內分泌癌）就像是對方技術精湛的當家前鋒，平時隱藏在人群中；而我們體內的 T 細胞（CD3 陽性）就像是我方的後衛，雖然滿場奔跑，卻常常找不到對方前鋒的位置。
TCE 雙特異性抗體就像是一名經驗豐富的總教練發出的「貼身戰術指令」：它的其中一隻手臂（DLL3 結合域）死死抓住對方的當家前鋒（腫瘤細胞），另一隻手臂（CD3 結合域）強行拽住我方後衛（T細胞），把兩個人強行拉在一起、面對面鎖死。當後衛被直接送到前鋒面前時，就能立刻出腳完成抄截與破壞（誘導 T 細胞釋放穿孔素與顆粒酶殺死腫瘤）。這種「強行拉近」的戰術機制，使 BI 764532 在 Don7 研究中一線聯合 EC化療方案達成了 > 70% 的驚人治療之有效率。
- 免疫與核素治療：避開「盲目聯合」陷阱，實現精準選擇
絕大多數神經內分泌癌為「免疫冷腫瘤」，盲目雙免疫聯合已被證明為陰性結果；核素治療（PRRT/131I-MIBG）則需嚴格依據 SSTR 與 MIBG 影像學表達。神經內分泌癌目前明確獲指南推薦使用免疫治療的僅有：
- 默克爾細胞癌：病毒或紫外線致病，屬典型「免疫熱腫瘤」。
- 小細胞肺癌：IMpower133 / CASPIAN臨床試驗證實一線化療加 PD-L1 抑制劑獲益，但事後分析顯示僅約 18%（發炎型/A亞型） 患者真正獲益。
2024/2025 年發表於 Journal of Clinical Oncology 的2期研究顯示，採用卡度尼利單抗（Cadonilimab）聯合雙免疫治療肺部以外之分化差的神經內分泌癌，因為其治療之有效率 僅 12%、PFS 僅 2.7 個月 而提前終止！除非患者具有 PD-L1 高表達、TMB-H 或 MSI-H/dMMR，切勿盲目使用雙免疫聯合。
前沿藥物與核素治療（PRRT / 131I-MIBG）
- LB2024：在三線肺部以外之分化差的神經內分泌癌的 R2RH 研究其中治療之有效率> 40%，且有患者達成完全緩解（CR）；一線聯合 EP 方案治療之有效率> 70%。
- PRRT（肽受體放射性核素治療）：適用於高分化、SSTR 陽性腫瘤。
- 131I-MIBG 治療：約 1/3 的嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤（PPGL）呈 MIBG 陽性，可採用此療法，目前國內可及性正在逐步提升。
- MDT 實戰個案拆解：34 歲胸腺非典型類癌伴隨多發性骨轉移
面對併發脊柱破壞的高危轉移個案，MDT 的核心戰術是「骨科急救減壓處置優先於全身與減瘤手術」，兼顧結構穩定與腫瘤控制。
病史摘要與診斷挑戰
- 患者：34 歲女性，2025 年 2 月因背痛就診。
- 影像與病理：縱隔左側及左上肺巨大腫塊，T3 椎體骨質破壞伴軟組織腫塊（壓迫脊髓）；多發骨轉移。穿刺提示胸腺的非典型類癌（Atypical Carcinoid），Ki-67 為 4%，CGA(+)、INSM1(+)。
- PET/CT 雙掃描：68Ga-SSTR PET 提示原發灶及轉移病灶呈 SSTR 高表達；FDG PET 呈中低攝取。診斷為胸腺非典型類癌的第四B 期。
MDT 團隊精細化處置順序
- 第一優先（骨科）：T3 椎體的溶骨性破壞伴軟組織腫塊壓迫脊髓，極易引發病理性骨折與癱瘓。必須優先進行手術固化與脊髓減壓。
- 第二優先（全身性治療的調整）：鑑於 Ki-67 僅 4% 且 SSTR 顯像高表達，暫停過去他院過度使用且無指徵的化療/免疫聯合，過渡至生長抑制素類似物（SSA） 進行腫瘤的控制。
- 第三優先（胸腔外科）：待脊柱高危風險解除、SSA 控制穩定後，評估原發灶手術減瘤（Cytoreduction）的可行性。
三、 結語：精準分型與多學科的協同交響曲
在面對惡性程度高、異質性強的神經內分泌腫瘤（NET/NEC）時，臨床醫師不能再依賴傳統「一刀切」的化療模式。從一線 EP/IP 方案的理性選擇，到 EP 再挑戰與 FENOX 方案的精準套用；從 DLL3/SEZ6 雙抗與 ADC 藥物的破局，到嚴格遵循生物標記、避免盲目雙免疫聯合的警示-「依據標記、精準選擇」 已成為當代腫瘤科醫師的核心功課。
同時，面對複雜的轉移性病例，MDT 的動態評估更是打破治療困境的關鍵武器。正如前述胸腺非典型類癌個案所示，唯有先處置致命的脊柱結構風險，再輔以 SSA 的全身調控，方能在動態病程中為患者爭取最佳生存品質與總生存獲益。
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