血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
一、單一防線的「戰術死角」與抗藥性代償困境
胸腺與肺部神經內分泌腫瘤（NET）具有高度異質性，臨床上面臨後線治療的藥物選擇有限、疾病控制時間短的嚴峻考驗。
在臨床腫瘤學的綠茵場上，我們面對的「對手」往往具有極高的變異性。以胸部來源的神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor, NET）為例，包含肺部與胸腺等原發部位的病灶，雖然惡性度通常低於神經內分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma, NEC），但對於無法手術切除或已經發生遠處轉移的晚期進展期患者，其全身性藥物控制仍是一大難題。
其中，胸腺神經內分泌瘤在病理分型上，非典型類癌（Atypical Carcinoid,）的佔比往往以較高，例如:在一項回顧性佇列中，不典型類癌的比例高達 68.6%，而典型類癌之比例則為 31.4%。這群中低分化患者的臨床預後與後續治療密切相關，臨床數據表明，患者所接受的治療線數（是一線還是二線及以上）以及是否接受過放射療法，是直接影響其疾病控制時間的關鍵獨立預後因素。
傳統的單一靶向通路（如:單純阻斷 VEGFR 或 mTOR訊號通路）極易面臨旁路代償，導致藥物在臨床應用中迅速產生的抗藥瓶頸。
在過去的標靶治療中，我們主要依賴酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）來阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）以實現「斷其糧草」，或者使用Everolimus等哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白（mTOR）抑制劑來延緩生長。然而，這種單一阻斷腫瘤血管生成的防守戰術，在面對較為狡猾的癌細胞時往往在短期內失效。這就像是在一場足球比賽中，防守方只派了一名後衛去盯防對方的射手（單一血管的生成通路），卻忽視了對方中場球員透過其他旁路（如:成纖維細胞生長因子受體，FGFR 通路）或改變戰術（免疫微環境抑制）進行的側翼助攻，最終防線必然被輕易撕裂。這也是為什麼臨床上單一藥物療效往往無法維持長久的原因。
小細胞肺癌進展迅速且極易有抗藥，傳統一線化療加免疫的維持治療效果遭遇瓶頸，且二線昂貴的藥物令多數患者難以承受。
在小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）的戰場上，其侵襲性與進展速度更為兇猛。廣泛期小細胞肺癌（Extensive-Stage SCLC, ES-SCLC）雖然在一線接受化學治療與免疫治療後能夠獲得短暫緩解，但極易迅速復發，且目前的診療指引在二線治療上仍以化療為主。
二、多靶點標靶藥物協同免疫與化療的「全場緊逼與防守反擊」
Sulfatinib憑藉其「抗腫瘤血管新生 + 免疫調節」的雙效機制，在胸部 NET 患者中取得了卓越的疾病控制時間延長，且無手足皮膚反應（HFSR）毒性。
為了解決單一靶向藥物的防禦漏洞，新型標靶治療藥物Sulfatinib展現了其獨特的「腫瘤血管新生與免疫雙重抑制」機制。Sulfatinib不僅能夠全面抑制 VEGFR 1、2、3 及 FGFR1 受體以阻斷腫瘤血管新生，還能有效抑制集落刺激因子 1 受體（CSF-1R）以調節腫瘤微環境中的巨噬細胞，重新激活免疫系統殺傷腫瘤。在 2020 年發表於頂尖醫學期刊《Lancet Oncology》（柳葉刀腫瘤學）上的 SNETP3 三期研究中，Sulfatinib單藥治療肺和胸腺來源的 NET 患者，其中位疾病控制時間達到了 11.1 個月，且最為關鍵的是，在整個治療過程中沒有發生手足皮膚反應。這與傳統標靶藥物常見的、令患者極度痛苦的皮膚毒性有著本質的不同，極大地保障了患者在日常抗癌過程中的生活質量。
真實世界數據與回顧性研究一致證實，Sulfatinib在肺與胸腺 NET 中具有穩定的疾病控制率（DCR）。這套「斷糧解魔」的戰術在真實世界中同樣交出了漂亮的答卷。在一項針對晚期肺與縱隔腔/胸腺神經內分泌腫瘤的回顧性觀察性研究中，對比了Sulfatinib組（123 例）與everolimus組（56 例）的實際療效。Sulfatinib組的中位疾病控制時間達到了 10.4 個月，而依維莫司組則僅有 2.6 個月。雖然由於樣本量相對較少，其風險比（HR）為 0.75 且 95% 可信區間跨越了 1，但絕對值上的顯著差距依然為臨床決策提供了強有力的參考。
在 12 例中低分化胸腺神經內分泌瘤患者中，Sulfatinib治療的中位疾病控制時間達到了 10.0 個月。其中，在 34 例接受Sulfatinib作為二線治療的患者中，中位疾病控制時 為 9.0 個月，疾病控制率達 76.5%；而在 20 例接受其作為三線及以上治療的患者中，中位疾病控制時間仍有 7.0 個月，疾病控制率達 65.0%。這充分證實了Sulfatinib不論是在一線（真實世界中位 疾病控制時間 達 12 個月）還是後線，都具備極高的戰術價值。
Cabozantinib聯合Lanreotide或atezolizumab在胸部 NET 中展現出優異的「戰術聯防」實力，取得高達 100% 的 DCR 控制。LOLA 研究中，Cabozantinib聯合Lanreotide治療肺和胸腺 NET 的客觀緩解率為 17.2%，穩定疾病的比例為 58.6%，中位疾病控制時間 達到 11.27 個月，其中肺部來源患者更是達到了 11.57 個月。
Cabozantinib聯合Lanreotide或atezolizumab治療進展性 NET 的前瞻性研究中，針對 9 例肺部來源的 NET 患者，雖然客觀緩解率為 0%，但穩定疾病的比例極高，使得其疾病控制率（DCR）達到了驚人的 100%，中位疾病控制時間達到 8.4 個月。
Lenvatinib聯合方案為多線治療進展的胸部 NET 提供了強力的「後備板凳深度」，顯著提升了後線的緩解率。對於已經歷多線系統治療失敗的「難治性對手」， Lenvatinib的聯合方案則為我們提供了強有力的後備戰術支持。在一項針對既往至少接受過兩線系統治療的非胰臟之NET 二期探索性研究中，Lenvatinib聯合Pembrolizumab的治療 15 例患者的客觀緩解率為 10%，SD+CR（疾病控制）比例達到了 75%，中位疾病控制時間達 9.0 個月。
在一項單中心二期結合真實世界匹配對照的研究中，Lenvatinib聯合Everolimus治療晚期進展性非胰臟之來源 NET 的客觀緩解率達到了 37.5%，中位疾病控制時間達到 16.0 個月（該研究納入了 32 例患者，其中 4 例來自肺，1 例來自胸腺，但未單獨報導這兩者的亞組數據）。在該研究中，Lenvatinib的起始劑量為 18mg，但由於有 3 例患者出現了 3 級不良反應，後續研究者將Lenvatinib起始劑量靈活調整至 14mg，而Everolimus則維持在 5mg。這就如同主教練在漫長的聯賽中，根據主力隊員的體能與傷病情況（患者的耐受性），及時做出合理的「換人與調度調整」（靈活減量），在保留強大戰鬥力（客觀緩解率達到了37.5%）的同時，最大程度避免了戰力崩潰，減少嚴重副作用的發生。
在小細胞肺癌的領域，Sulfatinib聯合特瑞普利單抗與化療EP方案的「四聯協同打擊」，以 100% 的疾病控制率寫下了全新的生存紀錄。在這項研究中，患者的客觀緩解率達到了恐怖的 97.1%，疾病控制率（DCR）更是達到了完美的 100%！此外，中位疾病控制時間 為 6.9 個月，中位整體存活時間則達到了令人矚目的 21.1 個月。
三、從「單兵博弈」走向「立體化精準聯防」的腫瘤治療新決策
胸部神經內分泌病變的未來在於多通路之標靶與免疫的深度融合，這要求我們靈活調整戰術，為每位患者定制最具性價比的攻防策略。
總結來說，不論是分化良好、病情進展相對隱匿的肺與胸腺神經內分泌腫瘤（NET），還是凶悍殘暴、極易復發的小細胞肺癌，傳統單一的治療防線在面對癌細胞的瘋狂代償與演化時，早已顯得捉襟見肘。
身為一線的腫瘤科醫師，我們必須緊密攜手病理學等學科，根據患者的實際情況與經濟耐受度，靈活排兵布陣，將化療、標靶藥物與免疫單抗有機地揉合在我們的「戰術板」上，唯有如此，方能為每一位患者編織出最堅韌的生命防線，贏下這場與癌細胞博弈的終極聯賽。
#胸部神經內分泌腫瘤
#肺與胸腺神經內分泌瘤
#小細胞肺癌 (SCLC)
#廣泛期小細胞肺癌 (ES-SCLC)
# Sulfatinib
# Cabozantinib
# Lenvatinib
#多靶點標靶藥物
#免疫治療聯合方案
#腫瘤血管新生抑制
#陳駿逸醫師
#你癌歸於好
#台中市全方位癌症關懷協會
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com
更多癌症病友需知 請連接”全方位癌症關懷協會” https://www.cancerinfotw.org/index.php