血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
腸道菌群在抗癌免疫治療中的角色
腸道是人體最大的免疫活動場所，人體的免疫細胞大約有70%都居住於此。多項研究證實，腸道菌群能夠調節抗腫瘤免疫，並影響癌症免疫療法的療效，尤其是免疫檢查點抑制劑藥物。腸道菌群透過參與先天性和/或適應性免疫反應，從而重新編程腫瘤微環境（TME）的免疫功能。
早在2007年的一項小鼠之黑色素瘤模型研究中，腸系膜淋巴結中易位的菌群就會透過TLR4訊號傳導，增強了過繼轉移的阿克曼菌刺激CD8+T細胞的功能，這顯示腸道菌群可以刺激人體的抗腫瘤免疫反應。
隨後，2015年，腸道菌群首次被證實與黑色素瘤小鼠的免疫檢查點抑制劑藥物療效有相關，後續研究也發現腸道菌群的多樣性，可以預測免疫檢查點抑制劑治療的療效，Sivan等人的數據顯示雙歧桿菌Bifidobacterium可以增強樹突狀細胞的功能，從而提高腸道菌群療法的療效。
腸道菌群影響多種癌症免疫療法的療效
能夠增強免疫檢查點抑制劑治療反應性的菌叢，主要屬於厚壁菌門Firmicutes、擬桿菌門,Bacteroides、放線菌門,Actinomycetes,、變形菌門Proteobacteria和疣微菌門Verrucomicrobia。在免疫檢查點抑制劑治療療法中，未使用抗生素治療的黑色素瘤患者的存活率，會顯著高於有接受抗生素治療的患者，且對免疫檢查點抑制劑治療有反應的患者之腸道菌叢的多樣性，高於對於免疫檢查點抑制劑治療無返應的患者。
阿克曼菌在淋巴瘤小鼠中會誘導免疫球蛋白G1 (IgG1) 抗體和抗原特異性T 細胞的反應，其在腸道的大量定植會大大增強免疫檢查點抑制劑治療的療效，這一過程似乎完全依賴於輔助性濾泡T 細胞。
另一項研究表明，IL-2 與阿克曼菌聯合使用， 對結直腸癌患者的腫瘤組織具有強大的抗腫瘤作用，這是由於增強的抗腫瘤免疫監測。這表明 IL-2 和其他免疫檢查點抑制劑治療與阿克曼菌共同使用，是一種新的、具有應用價值的癌症治療方法。值得注意的是，pMMR (也稱為微衛星穩定) 的腸癌患者對免疫檢查點抑制劑治療會出現相對的抗藥性。有人評估了腸道菌群對接受不同抗生素治療的 微衛星穩定腸癌之免疫治療反應的影響。
研究證明，阿克曼菌在腸癌的免疫檢查點抑制劑治療發揮了關鍵作用。這些證據表明，阿克曼菌在癌症的免疫效應和治療中發揮積極作用，相關菌群藥物與免疫標靶藥物的聯合應用將成為癌症個體化治療的新方向（見下圖）。
進一步總結發現，目前有大量研究揭示了腸道菌群與抗癌免疫療法療效之間的緊密聯繫。
對於CTLA-4免疫檢查點抑制劑的治療藥物，最初觀察到伯克氏菌Burkholderiales等腸道菌可以透過活化IL-12依賴的Th1免疫反應，進而促進抗腫瘤的作用。此外，擬桿菌屬Bacteroides也可以增強CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療在黑色素瘤患者中的治療效果，其機制可能涉及盜針對多形擬桿菌B. thetaiotaomicron或脆弱擬桿菌B. fragilis的特異性T細胞的反應。
抗CTLA-4和抗PD-1（CICB）免疫檢查點抑制劑的治療藥物之聯合用藥，對不同腫瘤均有顯著的免疫療效，並且由於隨後的免疫功能障礙，免疫相關不良事件的發生率也較高，尤其是嚴重的免疫副作用，例如腸道炎症，其伴隨有粘膜中IL-1β的高度上調，但脆弱擬桿菌Bacillus fragilis的人工定植後是可以改善與該雙免疫療法相關的毒性和副作用。
類似地，腸道中擬桿菌屬Bacillus fragilis的存在，可以顯著降低了黑色素瘤患者接受抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療藥物後出現免疫副作用之結腸炎的發病率，但梭桿菌屬Fusobacterium和其他厚壁菌門Firmicutes 的存在，則會使得此類患者更容易發生免疫治療相關性副作用之結腸炎，這是由ICOS誘導的CD4+T細胞水平和sCD25水平升高所導致的。
無尾熊桿菌屬的厚壁菌門Phascolarctobacterium、擬桿菌門的副擬桿菌屬Parabacteroides和擬桿菌屬Bacteroides在出現免疫治療相關性副作用之腹瀉的肺癌患者中之豐度會比較低，而變形菌門(Proteobacteria)的韋榮球菌屬(Veillonella)之豐度會比較高。值得注意的是，腸道菌群對肺部免疫功能的影響可能在於腸道菌群活化了腸道的免疫，導致這些被活化的免疫細胞遷移至肺部、並參與肺部免疫，即所謂的肺-腸軸，趨化激素（例如:CCL17和CCR4）及其受體在此過程中發揮重要作用。
由於腸道菌群對肺部免疫屏障有深遠的影響，有學者提出腸道菌群可能成為預測肺癌患者免疫治療敏感性和不良反應的新型生物標記。
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