血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
腸道菌群在癌症化療的雙重作用
化療是目前癌症患者常用的非手術及術後治療方法，大約50%的患者對此療法並無反應，且基因型並不能完全解釋化療反應患者和非化療患者之間的差異，而新興證據凸顯了腸道菌群在決定化療是否有反應中有關鍵的作用（如下圖）。
放化療是除手術外最重要的癌症治療方法。有證據表明，腸道菌群對放化療的療效和副作用有著深刻的影響。此圖比較了幾種典型的腸道菌叢對放化療的影響，其中腸道菌叢對化療的影響主要集中在提高療效，而對放療的影響主要集中在減少併發症。
腸道菌群對化療藥物療效的促進作用及化學治療併發症的控制
穀胱甘肽過氧化物酶（GPX-1和GPX-2）是廣泛存在於腸上皮細胞中的重要過氧化物分解酶，能夠促進H2O2的分解，降低氧化壓力，保護細胞免受過氧化物的傷害。實驗發現，Gpx1和Gpx2基因高度下調的癌症患者，會對化療有高度敏感。幽門螺旋桿菌的存在會顯著抑制了GPX-1和GPX-2的功能，而進一步輔助化療的療效。
Cyclophosphamide廣泛應用於實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的化學治療，同時會造成不同程度的急性腸黏膜損傷。口服植物乳酸桿菌NCU116可以增加小鼠腸道內乳酸菌和雙歧桿菌的數量，提高短鏈脂肪酸的水平，降低氨的濃度，進一步改善黏蛋白的表達和杯狀細胞的數量，對改善Cyclophosphamide造成的腸黏膜損傷、調節腸道屏障功能和代謝有顯著的保護作用。此外，Cyclophosphamide聯合乳桿菌可以將幼稚T細胞轉化為TH17細胞，產生CD8+的T效應細胞，進而提高B16F10黑色素瘤和MCA205肉瘤小鼠的化療效果。
順鉑可與DNA鏈交聯，發生細胞毒殺性作用，其與乳酸桿菌等益生菌聯合使用，可改善癌症小鼠的抗癌治療的反應，其機制涉及激活腫瘤組織中的促凋亡基因BAX和CDKN1B，增強宿主的免疫反應，並提高血清IL-6和IFN-γ水平。然而，在順鉑合併萬vancomycin與 ampicillin抗生素治療的肺癌小鼠模型中，腫瘤體積的成長率會明顯高於單用順鉑。
irinotecan（CPT-11）等化療藥物引起的發炎性腸道疾病，是癌症患者接受化療的併發症之一。近年來研究發現膽汁酸代謝與癌症化療所誘發的發炎性腸道疾病（IBD）的進展有密切相關，而腸道菌群可能在其中發揮作用，具體而言，結腸中的膽汁酸在脆弱擬桿菌和大腸桿菌的作用下，可以轉化為脫氧膽酸和膽汁酸，引發後續免疫屏障的破壞。 irinotecan還可以透過觸發先天免疫反應誘導腸空泡的形成，加速杯狀細胞內儲存的黏蛋白的排泄，從而減少腸道菌叢的黏附位點和營養供應，破壞腸道微生物的生態平衡。此外，irinotecan能增強腸道細菌表現的β-葡萄醣醛酸酶的活性，活化無活性的SN-38G轉化為腸毒素之SN-38，從而引起嚴重的遲發性腹瀉。研究結果表明，irinotecan在1天內增加β-葡萄醣醛酸酶的活性，在5天內會降低腸上皮細胞增殖，並且可以被β-葡萄醣醛酸酶的的抑制劑阻斷。在腫瘤異種移植模型中，β-葡萄醣醛酸酶的的抑制可防止腸道毒性並維持CPT-11的抗腫瘤功效。然而，透過增加劑量可以顯著提高CPT-11的療效。他們還發現，一種名為SBX-1的化合物透過阻斷細菌的β-葡萄醣醛酸酶，保護小鼠免於CPT-11的腹瀉副作用
腸道菌群引起的化療抗藥性及副作用
在大腸直腸癌的體外模型中，植物乳酸桿菌可以透過減少幹細胞樣癌細胞的數量，來增強5-氟尿嘧啶 (5-FU) 化療的細胞毒殺性。
某些腸道菌群，例如:變形桿菌Proteus，可以刺激對常用抗癌藥物，例如:irinotecan、oxaliplatin、cyclophosphamide等藥物的抗藥性，並可以透過產生胞苷脫氨酶的細菌酶異構體，來降低gemcitabine的抗癌活性，而這種現象可以透過抗生素ciprofloxacin來逆轉。
核梭桿菌是大腸直腸癌中主要的腸道致癌菌群，越來越多的證據證實，核梭桿菌能夠誘導化療抗藥性的產生。最近的研究發現，核梭桿菌在體內和體外均可以誘導大腸直腸癌患者對化療oxaliplatin的抗藥性。其機制是，核梭桿菌可以透過過度表現GPX4、並抑制鐵死亡來促進oxaliplatin的抗藥性。在此期間，核梭桿菌的GPX4的過度表現是由E-鈣黏蛋白/β-catenin/TCF4路徑所介導。另一方面，具核梭桿菌也會透過活化TLR、並刺激microRNA18a的表達，來誘導oxaliplatin的抗藥性。
核梭桿菌也能針對 TLR4 和 MYD88 等先天免疫訊號，以及特定的 microRNA（miRNA-18a* 和 miRNA-4802），活化自噬途徑，增強腸癌細胞對 5-FU的治療抗藥性。此外，抑制以 Hippo 路徑為主的細胞焦亡，也是 核梭桿菌誘導5-Fu和 oxaliplatin的抗藥性抗藥性的重要機制。
鑑於核梭桿菌在癌症化療抗藥性中的關鍵作用，針對核梭桿菌的標靶治療將成為癌症治療的新策略。對於核梭桿菌濃度較高的癌症患者，合併化療和對抗 核梭桿菌的藥物，包括抗生素，可能是降低化療抗藥性的可行策略。
除了核梭桿菌外，大腸桿菌中的二氫嘧啶脫氫酶可將5-氟尿嘧啶轉化為無活性的二氫氟尿嘧啶，該酶與催化還原反應使得5-氟尿嘧啶失活的preTA操縱子密切相關，提示大腸桿菌代謝物二氫嘧啶脫氫酶可以透過抑制藥物活性來降低5-氟尿嘧啶化療的療效。
γ-變形菌(Gamma Proteobacteria)透過表達細菌酶胞苷脫氨酶（CDDL）的長亞型，可將化療藥物gemcitabine代謝為無活性的2’, 2’-二氟脫氧尿苷，這顯示gemcitabine的抗藥性與γ-變形菌密切相關。
#糞便菌群移植
#FBT
#益生菌
#大腸直腸癌
#腸道菌群
#腸道共生菌
#癌症治療
#癌症熱治療
#癌症免疫細胞治療
#陳駿逸醫師
#衛福部台中醫院
#高禾醫院
#癌症中西醫整合
#外泌體陳駿逸醫師
#cik細胞治療優點
#癌症個人化益生菌
#個人化腸道益生菌NGS檢測
#台中市全方位癌症關懷協會
#唾液乳酸桿菌
#Lactobacillus salivarius
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com