血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
細胞激素誘導殺手（cytokine-induced killer，CIK）細胞治療可以作為癌症免疫療法領域的新選擇，是一套操控並利用患者或近親的免疫細胞來治療癌症的治療策略。
CIK細胞治療是體外擴增的 T 淋巴細胞，CIK細胞之特徵有兩個主要亞群。第一組是具有 CD3+CD56+ 表型的亞群，能對實體癌症及血液惡性腫瘤發揮廣泛、且不受 主要MHC 限制的抗腫瘤活性；第二組是具有 CD3+CD56− 表型的子群，這較接近了傳統的T 淋巴細胞。
CIK細胞有利於其臨床轉化的優勢，包括:大量擴增的 CIK 細胞的易取得性、CIK細胞其無受限制MHC的殺死腫瘤能力、且CIK細胞培養簡單、對多種類型癌症有潛在的有效性，以及較低成本。
在靜脈輸注CIK 細胞後，CIK細胞可以遷移到腫瘤部位，因為它們表達多種趨化因子的受體。CIK 細胞只是眾多用於癌症治療的免疫細胞療法之一。嵌合抗原受體 T（CAR-T）細胞療法也是另一種潛在免疫療法，能透過嵌合免疫受體與細胞表面配體的交互作用可以辨識目標抗原。 然而 ，CART 細胞療法目前僅限於血液惡性的腫瘤，且因成本極高而未被廣泛應用。雖然，目前已有大量臨床試驗使用 CIK 細胞治療血液及實體癌症。
然而，CIK 細胞療法的主要問題是在於細胞使用上的精細度較不足。未來展望是CIK細胞與其他免疫療法、標靶療法甚至傳統化療的協同效應。
CIK 細胞療法會從癌症患者身上收集肝素化的周邊血（至少50 毫升）。周邊血的單核細胞（PBMC）會以 Ficoll 密度梯度離心法分離出來，隨後以 0.9%臨床級的生理食鹽水清洗三次。細胞隨後在 37°C 下培養 24 小時，使用無血清培養基，含 1000 U/ml 的 IFN-γ。於24 小時後，加入抗 CD3 抗體、IL-1α及人類基因重組 IL-2。待培養 5 至 7 天後，最終擴增水平通常可以達百倍，CIK 細胞會被轉移至臨床級培的養袋中。在第 7 至 10 天，計數CIK 細胞數量，並加入新鮮培養基。第 11 天，每種產品都會被取樣來進行無菌測試。此外，第 14 天，自體 CIK 細胞會被重新懸浮於 200 毫升生理食鹽水中，確認無細菌、黴漿菌或真菌污染。在輸CIK 細胞療法至患者體內前，會仔細核對姓名及附在 CIK 細胞袋上的病歷號碼。
定期透過可活細胞的計數、監測 CIK 細胞的生長與增殖。每隔 2 至 4 天，品質控管人員會從細胞培養袋抽取 3 毫升上清液進行細胞的計數，以確保 CIK 細胞的適當增殖。所有樣本均以 0.4% trypan blue染色，並利用自動細胞計數器測量每個樣本的細胞大小、濃度及存活性。
CIK 細胞療法之抗腫瘤的效能主要來自 CD3+CD56+細胞。而其他細胞，如 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞及 T 調控淋巴球（Treg 細胞）則混合於 CIK 細胞群中，這些細胞會影響免疫療法的效果。
末端分化的 CD3+CD56+ 亞組，具有雙重 T 細胞與 NK 細胞表型，是代表CIK 細胞療法之一個關鍵特徵，可能發揮強大且廣泛且無受到MHC 限制的抗癌細胞毒性。因此，CD3+CD56+ 細胞的比例必須超過 40%，且 CD8+T 細胞的比例幾乎是 CD4+T 的兩倍或更多。 同時，當CIK 細胞培養中 Tregs（CD4+CD25+CD127−）比例顯著降低時，這顯示 Tregs 的免疫抑制功能已被抑制。 培養夜中上清液中檢測到更多 CD3+CD56+的細胞，會對癌症患者帶來更多益處，例如改善預後、減少復發率，以及較長的癌症無復發期。
來自 CD3+CD56− 前驅T細胞的 CD3+CD56+的CIK 細胞，對目標腫瘤細胞展現出最好的細胞毒殺性。
CIK 細胞的抗腫瘤機制包含兩條訊號傳導途徑：首先是 NK 細胞受體與其配體的結合，以及Fas 配體透過 Fas的訊號傳導路徑誘導腫瘤細胞凋亡。
除了直接殺死癌細胞外，CIK 細胞還會分泌多種細胞激素，誘導患者產生抗腫瘤的免疫反應。CIK 細胞產生細胞激素快速、且高效，導致 CIK 細胞抗癌功能起傚。
而IFN-γ和 TNF-α是 CIK 細胞產生的主要細胞激素，可參與調控先天與適應性的免疫，療實驗室可能檢測到的正向調控的細胞激素包括 IL-2 與 IL-4，以及檢測到負向調控的細胞激素通常是 IL-10 和 TGF-β。
且CIK 細胞可以作為載體，直接將生物細胞激素送達腫瘤微環境。此外，這些細胞激素還參與腫瘤手術切除、化療或放療後患者的免疫防禦能力的重建。
在CIK 細胞療法前，患者會接受一系列血液的傳染病篩檢，篩檢 HIV、A型、B型肝炎病毒或梅毒螺旋體、HTLV-3。若這些檢測結果為陽性，患者所有的CIK 細胞提取與培養過程，均需要由受過專門訓練的人員在隔離培養環境中進行。此外，在細胞培養第 11 天，會收集患者所有 CIK 細胞的培養上清液，分別篩檢細菌、病毒及內毒素。
自體 CIK 細胞治療會以靜脈輸注方式，且在 30 分鐘內給藥。輸注這些細胞的耐受性良好，不會引起嚴重不良事件，例如:發燒、肌痛、類流感症狀及疲勞。 一般而言，患者一年接受 4 至 8 次 CIK 細胞輸注的療程，若情況穩定，則會依上述方案進行更多 CIK的療程做為維持治療。相反地，若患者發生嚴重副作用，CIK 療法則應該被停止。
CIK 細胞也被稱為類自然殺手T 細胞，並同時表達 T 細胞標記 CD3 和 NK 細胞標記 CD56。與淋巴因子活化殺手（LAK）細胞相比，CIK 細胞展現出增強的細胞毒殺活性。在異質的 T 細胞族群中，CIK 細胞主要是 CD3+CD56+ 亞群，因為它代表 CIK 細胞培養中殺傷能力最高的細胞類型，因此具有抗腫瘤效能。這些末端分化的 CD3 與 CD56 雙陽性的CIK 細胞，源自原 CD56 陰性 T 細胞，並對多個腫瘤標的展現非 MHC 限制的細胞溶解活性，類似 NK 細胞。自然殺手群 2 成員 D（NKG2D）的細胞表面受體與適配分子 DAP10 結合，被認為是 CIK 誘導細胞溶解中最主要的因素。NKG2D 受體與其配體（通常是 MIC A/B 和 ULBP 1–4）之間的相互作用，會導致穿孔素所介導的癌細胞裂解。
CIK 細胞免疫療法是利用身體自然消除腫瘤細胞的能力，透過刺激並恢復免疫系統識別的能力及殺死腫瘤細胞的能力。與傳統治療策略不同，CIK 細胞的應用副作用極小，且未報告嚴重不良事件。由CIK 細胞於其取得便利且具抗腫瘤活性，CIK 細胞療法正逐漸成為腫瘤治療中一種有前景的免疫療法，並在與標準癌症治療結合時，可能會提升腫瘤患者的生活品質。然而，缺乏大規模臨床實驗及免疫療法的標準治療週期是CIK 細胞治療之主要的不足。
臨床試驗結果顯示，傳統的癌症治療與 CIK 細胞療法的結合，可望成為克服癌症治療中常見的一線化療失敗的寶貴選擇。此外，輸注 CIK 細胞的數量及輸注CIK 細胞的頻率，似乎在增強抗腫瘤的活性中扮演重要角色。
文獻中的首批報告及 Schmidt-Wolf 等人進行的第一期臨床試驗已證實CIK 細胞療法之抗腫瘤效應及高細胞毒殺活性，並強調其良好的安全性與耐受性。
國際 CIK 細胞登錄系統，收集並評估使用 CIK 細胞治療癌症患者的臨床試驗數據。國際 CIK 細胞登錄系統之資料庫中分析了 45項臨床試驗的臨床治療反應、總存活期、不良反應及免疫效應。這些研究共調查了 22 個不同的實體癌症，納入 2,729 名患者。
史丹佛大學醫學院主導之國際 CIK 細胞登錄系統之資料庫，收錄了45 項可以評估的臨床試驗，共招募 2,729 名患者，其中男性佔 61%，女性佔 39%。其中 1,520 名患者，佔整體患者總數的 55.7%，接受 CIK 細胞作為輔助之單用療法，其他則是CIK 細胞治療與標準癌症治療結合。資料庫的分析報告，指出其治療有效率為 39%，且會讓患者整體存活時間可以因CIK 細胞療法而有顯著增加，並會改善生活品質。且有幾項臨床試驗結果明確提示，接受較高 CIK 細胞輸注數量的患者預後也比較好。有趣的是，CIK 細胞治療的副作用較輕微。
然而，在 CIK 細胞輸注後，輕微發燒、寒戰、頭痛和疲勞仍有可能發生。發燒（37.5–40°C）是 CIK 細胞免疫療法最常見的副作用。第二常見的不良反應是頭痛和疲勞，發燒引起的寒顫是排名第三的副作用者。患者整體中較少見皮疹、噁心及嘔吐。在接受異體 CIK 細胞治療的 52 名患者中，有 7 例出現輕度的移植物抗宿主病（GVHD），所有 GVHD 病例均對皮質類固醇的治療有反應，但最終該類固醇被停用。重要的是要強調，所有不良反應（異體環境中的 GVHD 除外）均未持續超過 24 小時。大多數副作用會自行恢復，或透過非類固醇化合物等有症狀的措施就容易控制。
此外，CIK 細胞療法顯示出多種免疫學效應，如: T 細胞亞群的變化、細胞激素分泌。輸注CIK 細胞治療後，周邊血液中 CD3+、CD3++CD56+、CD3+CD8+ 及 CD8+ T 細胞的絕對數量會顯著增加，CD4+/CD8+ 的比率也顯著增加。而CD4+CD25+CD127+的調控 T 細胞會顯著減少，CD8+ T 細胞數量下降。此外，免疫調節的細胞激素-干擾素γ（IFN-γ）與白介素 2（IL-2）的濃度，也會顯著增加。
此外，輸注CIK 細胞治療後，生活品質會顯著提升，體能分數會顯著提高，患者整體表現明顯改善，疲勞減輕，精神狀態及食慾都有改善。同時觀察到感染發生率降低，且對輸血的依賴性降低。
細胞免疫療法可已改善癌症治療，該療法能夠促使宿主免疫系統對癌症的識別並增強免疫反應。由於CIK 細胞容易取得且具有強效的抗腫瘤活性，CIK 細胞治療成為腫瘤學中一種有前景的免疫療法方法，並可能對癌症預後產生重大影響。CIK 細胞治療可以預防復發、改善疾病控制時間及整體存活期，同時提升癌症患者的生活品質。CIK 細胞在癌症治療中的應用，應該聚焦於預防癌症復發、改善生活品質及疾病控制時間。
史丹佛大學醫學院主導之國際 CIK 細胞登錄系統之資料庫數據顯示，採用CIK 細胞療法赫並標準療法在多種血液及實體癌症中優於只單用標準療法。目前情況是，CIK 細胞能夠有效補充現有的癌症治療，是一個極佳的輔助角色。其臨床應用的轉化主要得益於多項關鍵因素，包括對多種癌症具有顯著的不受MHC限制的 抗腫瘤活性及其簡單的培養條件。
IFN-γ 代表了一種關鍵的免疫刺激及免疫調節細胞激素，主要能夠改善細胞免疫反應，促進 NK 細胞的活性。IFN-γ除了可以抑制腫瘤的生長、阻斷腫瘤血管生成或腫瘤相關巨噬細胞，也會增強主要組織相容性複合體（MHC）第一型的分子表現，及改善的細胞毒殺性，IFN-γ的水平升高不僅對培養的CIK 細胞至關重要，也可能因IFN-γ增強細胞的毒殺性免疫反應，而協同補充 CIK 細胞的效能。所以，使用個人化益生菌的配置與服用，將有助於癌症患者體內IFN-γ水平的提升。
此外，有學者對 CIK 細胞治療對 肝癌患者的B型肝炎病毒(HBV)量的影響做出了相當有趣的觀察。CIK 治療一個月後， HBV病毒數量會下降。
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