血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
腎細胞癌是成人腎臟最常見的惡性腫瘤，也是泌尿系統第三大常見惡性腫瘤，佔所有癌症的 2% 以上。 2018 年，全球腎細胞癌新診斷病例估計有403,262 例，導致每年超過 175,000 人死亡。腎細胞癌通常要手術切除，包括腎臟部分切除術和根治性腎切除術，這是局限性腎細胞癌的黃金標準治療方法。然而，高達3成的腎細胞癌病例在新確診之時已經發生了遠端的轉移。此外，腎細胞癌的手術後 3 年內局部復發率接近3成。
由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。
本次就發表於Clin Dev Immunol. 2012 Nov 6;2012:473245.的關於CIK細胞治療癌症相關的臨床研究，聚焦於轉移性腎細胞癌的部分。
Schmidt-Wolf及其同事於1999年進行了人類史上第一次將自體的CIK細胞用於癌症治療的臨床研究。在該研究中，自體CIK細胞轉染了IL-2基因，並重新輸注到受試者體內，包括1例腎癌患者、7例大腸直腸癌患者和2例淋巴瘤患者。受試者入組時，最後一次常規治療已經超過了28天。研究的治療方案包括一個療程進行5次的CIK細胞輸注，三週後，進行第二個療程，每療程進行5次的CIK細胞輸注。(參考文獻:Phase I clinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer, colorectal cancer and lymphoma. British Journal of Cancer. 1999;81(6):1009–1016.)
經過IL-2轉染的CIK細胞在治療後長達兩週內均可以在患者血液中檢測到，且週邊血液單核細胞的細胞毒殺性會在CIK細胞輸注治療期間有所增強。此外，還測量了血清中轉化生長因子-β (TGF-β)、干擾素-γ (IFN-γ) 和顆粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的水平會升高。
CIK細胞輸注的不良事件僅為短暫性的，3 例患者出現 2 級發燒，1 例患者出現貧血。研究結束時，1 例患者達到腫瘤完全消失，且腫瘤消失至少 4 週；3 例患者治療後無變化，呈現病情穩定，6 例患者病情持續惡化。
在 Ren 等人發表於 2006 年期刊Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals上的研究Th1 bias in PBMC induced by multicycles of auto-CIKs infusion in malignant solid tumor patients.顯示，其中有6 例腎細胞癌患者接受了多週期自體的 CIK 細胞治療。隨機選取 22 例患者，收集未經治療的周邊血單核細胞和進行 CIK 細胞的患者進行表型分析。結果顯示，CIK 細胞治療者的血液中 CD3+、CD4+、CD8+、CD25+ 和 CD3+CD56+ 細胞的總數顯著增加。患者每個療程接受兩次自體CIK細胞靜脈輸注，每次間隔一天；20例患者接受三次或三次以上療程的CIK細胞治療，每個療程之間隔一個月。治療期間未發生嚴重不良事件。經過數個療程的CIK細胞治療後，患者的周邊血單核細胞對K562白血病細胞的細胞毒殺性顯著增強，IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌也顯著增加。
綜上所述，患者的臨床分期、輸注細胞的數量以及CD4+和CD8+ T細胞的比例均不會影響CIK細胞治療的有效性。然而，臨床結果與CIK細胞治療的療程數以及CIK細胞群中CD3+CD56+細胞的比例之間，卻是有明顯的相關性。
2009年，Olioso等人對12例晚期實體癌症患者（其中包括5例轉移性腎細胞癌患者）進行了CIK細胞治療試驗，結果發表於A. Immunotherapy with cytokine induced killer cells in solid and hematopoietic tumours: a pilot clinical trial. Hematological Oncology. 2009;27(3):130–139.]。表型分析顯示，患者初始CIK細胞中CD3+細胞和CD3+CD56+細胞的比例中位數分別為66%和4%，CIK細胞治療21天後增加至97%和30%。患者接受了三個療程自體CIK細胞的輸注，隨後停藥三週。輸注三個療程後評估臨床治療反應，若未觀察到腫瘤進展，則繼續再接受三個療程的CIK細胞輸注。腎細胞癌患者也需每週五次皮下注射低劑量（2-3 × 106 IU/m²/天）重組人類之介白素-2 (rhIL-2)。所有CIK細胞治療的副作用均為短暫性、易於處置，且未達到劑量限制性的毒性；2 例患者出現低燒和/或寒顫，而同時接受 IL-2 治療的腎細胞癌患者有出現 2 級發燒，但體能狀態未下降。療效評估依據實體腫瘤療效評估標準 (RECIST) 進行分類。研究結束時，3 例患者退出研究；3 例患者（33%）（其中包括 1 例腎細胞癌患者）至少 有6 個月的腫瘤完全消失，其中 2 例患者同時接受了 IL-2 治療；2 例患者（均為腎細胞癌患者）病情呈現穩定、無新發病灶。而輸注 CIK 細胞的數量與臨床療效之間無顯著相關性，但值得注意的是，在療效患者血液中檢測到 IFN-γ 和 TNF-α 的製造會增加，而在無療效患者中則未檢測到IFN-γ 和 TNF-α 的製造。中位追蹤時間為34個月，5位患者（占比為56%）仍存活，其中3例患有腎細胞癌。
發表再2010年Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals.期刊上的CIK細胞研究Immunotherapy with cytokine-induced killer cells in metastatic renal cell carcinoma.，僅收錄了轉移性腎細胞癌患者。治療方案包括兩到三個療程的CIK細胞靜脈輸注，每次間隔三週。所有16位患者的CIK細胞均進行了體外毒性測試，測試對象為K-562 NK敏感性白血病細胞、293轉化型胚胎腎上皮細胞和SK-RC-42腎細胞癌細胞，效應細胞與標靶細胞（E/T）的比例為60 : 1。中位數毒性分別為77.2%、50.4%和32.1%。體外產生的CIK細胞的表型分析顯示CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+和NKG2D+細胞增加。此外，CD4+CD25+CD127 低+調節性T細胞（Treg）會顯著減少。 CIK細胞治療前和治療後14天，週邊血液的單核細胞中也檢測到了類似的變化，儘管程度較輕。而細胞治療耐受性良好，僅出現短暫且可以控制的不良事件。 3例患者達到腫瘤完全消失，且腫瘤消失至少4週，1例患者達到部分緩解，腫瘤緩解率為25%。此外，6例患者腫瘤達到穩定，大小既未增加20%也未減少30%。CIK細胞治療後週邊血單核細胞中IFN-γ和TNF-α的製造會增加。這種增加的情形與臨床治療反應較好有相關性。
2012年在Clinical Cancer Research.發表了迄今為止對於轉移性腎細胞癌自體CIK細胞免疫治療的最大規模研究[Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma.。這項前瞻性隨機研究收錄了 148 名接受 CIK 細胞輸注（第 1 組有74位）或 IL-2/IFN-α 治療（第 2 組有 74位）的患者。在第 1 組中，一個治療療程包括從第 1 天到第 14 天進行 CIK 細胞擴增，在療程的第 15 天和第 16 天進行 CIK 細胞輸注，然後休息至第 30 天；每月進行一個療程，中位數為 10 個療程。第 2 組的患者在第 1 至第 4 週的第 1、3 和 5 天接受皮下 IL-2 和 IFN-α 治療，然後在第 5 週和第 6 週休息。每六週進行一個週期，中位數為 2.5 個療程。該研究使用CIK細胞進行了細胞毒性試驗。當E/T比例為60:1時，對SK-RC-42細胞株的細胞毒性幾乎相同，為32.2%。對腎癌細胞株786-O的細胞毒性為35.4%。接受細胞激素治療的患者不良事件發生率較高且更為嚴重，而接受CIK細胞治療的患者僅出現短暫性發燒、畏寒、疲勞、頭痛和貧血。
治療開始後兩個月進行腫瘤評估，並依據RECIST標準進行評分。在接受CIK細胞輸注的患者中，13位患者獲得腫瘤完全消失（占比為18%），26位患者獲得腫瘤部分緩解（占比為35%），總體治療有效率為53%；25例患者疾病獲得穩定（占比為34%），10位患者疾病仍處於進展（占比為14%）。
第 2 組（細胞激素治療IL-2/IFN-α）的總體治療有效率會顯著較低，為 27%（5 例患者得腫瘤完全消失，占比為7%；15 例患者之腫瘤獲得部分緩解，占比為20%；25 例患者病情穩定，占比為34%，29 例患者疾病仍處於進展占比為39%)。此外，接受 CIK 細胞治療的患者的疾病無惡化存活率和總體存活率則是顯著較高。
總之，CIK 細胞治療可以顯著改善了轉移性腎細胞癌的預後。此外，接受至少 CIK 細胞輸注7 個療程的患者的預後，會明顯優於接受少於 7 個療程的患者的預後。
從 2002 年 1 月到 2006 年 6 月，Lei 及其同事研究了 CIK 細胞治療合併化療和細胞激素 (IL-2/IFN-α-2b) 治療的效果，結果發表於The effects of CIK cells on the treatment of renal cell carcinoma. Chinese-German Journal of Clinical Oncology. 2009;8(6):346–348。該研究的治療方案在腎癌患者腎切除術後 30 至 60 天開始。 A組患者（18例）接受了數個細的CIK細胞治療，並結合多個細的細胞激素和化療。第二研究組的10名患者僅接受了數個療程的細胞激素和化療。最後在A組（CIK細胞治療組）中，3名患者在兩年內死亡，15名患者在研究結束時仍健康存活。 B組患者中，6名患者在三年內死亡，4名患者在研究結束時仍健康存活。總而言之，該研究的作者得出結論：CIK細胞輸注的最佳時期是在兩個療程的激素治療之間，並且CIK細胞治療對術後腎細胞癌患者俱有良好的輔助治療的療效。
同樣，Li等人認為CIK細胞治療是根治性腎切除術後局限性腎癌的安全有效治療方法，該論點主要來自於Effect of CIK treatment on localized renal carcinoma patients after radical operation. China Research on Prevention and Treatment. 2011;38(8):950–953。腎癌手術切除術後15天，8名患者接受了CIK細胞治療，另有4名患者接受了激素治療。經過1至4年的追蹤，6例接受CIK細胞治療的患者獲得腫瘤的完全緩解，1例獲得部分緩解。對照組所有患者則在腎臟切除術後2至15個月內出現轉移。
2006年，Wang等人進行了一項CIK細胞治療試驗，同時應用了自體腫瘤細胞裂解物負載的樹突狀細胞（DC）疫苗，成績發表於Efficacy of autologous renal tumor cell lysate-loaded dendritic cell vaccine in combination with cytokine-induced killer cells on advanced renal cell carcinoma—a report of ten cases. Ai Zheng. 2006;25(5):625–630.。他們招募了10例已完全切除患側腎臟的晚期腎細胞癌患者。這些患者接受了至少8次療程-每週一次的皮內DC疫苗接種和4次的每兩週一次療程的CIK細胞輸注。中位追蹤時間為11個月，1位患者之腫瘤獲得部分緩解，6位患者獲得穩定，2位患者病況惡化。總之，CIK 細胞輸注的副作用是可以耐受且暫時的，並且應用的 CIK 細胞在治療兩個月後能夠誘導 CD3+、CD4+、CD4+CD8+ 和 CD56+ 細胞的水平會有所增加。
以上的臨床研究證實，CIK 細胞免疫療法是一種安全有效的腎細胞癌治療策略，即使在晚期患者中也是如此。 CIK 細胞療法，無論是單獨應用或是與激素療法或化療合併應用，均能誘導部分腎癌患者的腫瘤獲得完全緩解。事實上，CIK 細胞單獨應用或與標準療法合併應用均遠優於標準療法。，與接受標準細胞激素療法的患者相比，接受 CIK 細胞療法的患者俱有更高的腫瘤緩解率、更長的無疾病惡化存活期和更長的總體存活期，此項論述源自於Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma. Clinical Cancer Research. 2012;18(6):1751–1759.。
重要的是，所有研究都指出 CIK 細胞療法的耐受性良好。 CIK 細胞輸注的不良事件僅為輕微、短暫且易於處置。所有臨床研究均未達到劑量限制性的毒性。在所有治療方案和結果中，多次CIK細胞輸注療程的應用似乎對臨床結果的改善至關重要。此外，CIK細胞與標靶療法在腎細胞癌中的協同作用，也已經得到肯定。作為一種非特異性腫瘤免疫療法，CIK細胞雖然無法完全清除腫瘤細胞，其抗腫瘤作用雖然較弱但具有長期持續性的免疫抗癌作用。目前研究也發現，CIK細胞合併PD-1和CTLA-4免疫檢查點抑制劑藥物在治療腎細胞癌上取得了顯著的療效。此外，有報告指出CIK細胞可以增強CAR-T細胞的抗腫瘤活性，與標靶藥物物合併使用，可以有效改善轉移性腎細胞癌患者的OS和PFS。尤其值得一提的是，
因此，如何增強與提高CD3+CD56+細胞的比例是應該積極探索與應用。多項研究分析了CIK細胞的表型和細胞毒殺性。在體外擴增CIK的過程中，CIK細胞群中CD3+、CD4+、CD8+和CD3+CD56+細胞會顯著增加，而Treg細胞會減少。 CIK細胞輸注後，這些變化在體內也能被偵測到，此項論述源自於Immunotherapy with cytokine-induced killer cells in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 2010;25(4):465–470.。當CIK細胞進行體外毒性測試，測試對象為K-562 NK敏感性白血病細胞、293轉化型胚胎腎上皮細胞和SK-RC-42腎細胞癌細胞，當效應細胞與標靶細胞（E/T）的比例在20:1至60:1之間時，CIK細胞的細胞毒性會為32%至77%。有趣的是，在治療期間，周邊血液的免疫細胞毒殺活性及其TNF-α和IFN-γ的製造也會增加。
一些研究表明，CIK與其他免疫療法的協同作用主要是依賴CD3+CD56+細胞。此外，減少CIK細胞群中Treg細胞數量的，有望可以進一步改善CIK細胞的細胞毒殺性。已知Treg細胞能夠抑制細胞毒性T細胞的免疫反應，事實上，已有研究表明，在培養CIK細胞前去除Treg細胞，可顯著增加CIK細胞的細胞毒殺性，此項論述源自於CD4+CD25+ regulatory T cells decreased the antitumor activity of cytokine-induced killer (CIK) cells of lung cancer patients. Journal of Clinical Immunology. 2007;27(3):317–326.。同樣，在CIK細胞培養物中添加IL-6細胞激素，也被證明可以降低Treg細胞的比例，並增加CIK細胞的抗癌活性，此項論述源自於Interleukin-6 inhibits regulatory t cells and improves the proliferation and cytotoxic activity of cytokine-induced killer cells. Journal of Immunotherapy. 2012;35(4):337–343.。
以 IL-2 和 IL-15 刺激的增強 CIK 細胞顯示出比起常規 CIK 細胞更好的增殖潛力。研究發現用IL-15和IL-2活化的增強型CIK細胞的NKG2D、FasL、穿孔素/顆粒酶等，與常規CIK細胞相比確實有顯著的差異。分析了增強型 CIK 細胞的增殖曲線，證實增強型的CIK 其增殖速度是常規 CIK 的兩倍以上。高細胞產量的增強型CIK 細胞可以減少對自體週邊血液收集量的需求，並比臨床上常規 CIK 治療中更有效。而增強型CIK細胞的流式細胞儀數據顯示，也是異質性的細胞團，且以CD3+CD56+ NKT樣的細胞為主，這些亞群的平均比例在80%以上，優於常規的CIK細胞。
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