血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
細胞激素誘導殺手細胞（Cytokine-induced killer cell, CIK）已經被許多臨床研究證明是一種有效的癌症免疫細胞治療的方法。有研究者開發了一種新的方法，透過聯合IL-2和IL-15細胞激素去誘導和擴增CIK細胞，具研究指出該CIK免疫細胞治療對肺癌具有增強的抗腫瘤作用。
腎細胞癌 (Renal cell carcinoma. RCC)，通常對於放射線治療和化學治療的療效不佳，反而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療發揮了重要作用。在一項研究中，進一步評估了這種增強型的CIK細胞對腎癌的抗腫瘤作用。透過IL-2合併IL-15細胞激素所誘導培養增強型的CIK細胞，以流式細胞儀進行確定。利用HEK-293和ACHN細胞株進行體外驗證了CIK細胞的抗腫瘤活性，並採用ACHN腫瘤異種移植的模型進行體內研究。此外，該項研究也研究了IFN-γ、顆粒酶B、TNF-α、穿孔素等細胞激素的分泌情形以及局部微結構的變化。隨後，本項研究研究收錄了20位腎細胞癌患者，其中有11位患者被隨機分為自體細胞的CIK治療組進行臨床研究。
該項研究結果顯示，增強型的CIK細胞在體外（HEK-293、ACHN細胞株）及體內試驗中，均顯示其對腎細胞癌有較好的抗種瘤效果。在該項研究中，腎癌患者接受了增強型CIK免疫細胞治療後其總體存活時間會有所延長。該項臨床前和臨床研究首次證實了CIK免疫細胞治療確實可以作為腎細胞癌手術治療後的有效輔助療法。
該項研究結果顯示免疫細胞治療組與對照組患者預後。採用logRank檢定比較治療組與對照組之間的差異。
(a)以Kaplan-Meier分析計算出了疾病無惡化存活期(簡稱PFS)和
(b) 總體存活時間(簡稱OS)。
(c)腎細胞癌患者接受CIK細胞治療後，肺轉移灶的電腦斷層掃描影像之代表案例。病例1：手術後追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，接受CIK細胞治療後，在60個月的追蹤期間，肺轉移病灶進展緩慢，未見更多轉移病灶。
病例2：追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，追蹤18個月後肺轉移未見明顯的進展。
腎細胞癌是成人腎臟最常見的惡性腫瘤，也是泌尿系統第三大常見惡性腫瘤，佔所有癌症的 2% 以上。 2018 年，全球腎細胞癌新診斷病例估計有403,262 例，導致每年超過 175,000 人死亡。腎細胞癌通常要手術切除，包括腎臟部分切除術和根治性腎切除術，這是局限性腎細胞癌的黃金標準治療方法。然而，高達3成的腎細胞癌病例在新確診之時已經發生了遠端的轉移。此外，腎細胞癌的手術後 3 年內局部復發率接近3成。
由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。
在過去的幾十年中，過繼性的免疫細胞治療與免疫檢查點抑制劑藥物發展迅速，在腫瘤免疫治療中發揮越來越重要的作用。 CIK細胞是一類由細胞激素刺激的異質性免疫細胞，在體內外均表現出顯著的抗腫瘤細胞毒殺的活性，可用於治療惡性腫瘤。許多研究中所使用的常規CIK細胞是由周邊血的單核細胞添加了IFN-γ、抗CD3抗體和IL-2而產生的。而細胞激素IFN-γ和IL-2在CIK細胞的細胞毒性中起著至關重要的作用，而抗CD3抗體則是對T細胞提供促有絲分裂的訊號以促進CIK細胞的增殖。
CIK細胞抗癌作用的內在機制一直被不斷研究和探索。CIK的抗腫瘤作用是透過多種機制完成的，例如:透過結合FasL、NKG2D、TRAIL等受體以及顆粒酶或穿孔素的分泌。此外，有一些研究顯示CIK細胞在與癌細胞的相互作用中。可能存在一些未知的機制。參考先前研究，CIK細胞透過非限制性的MHC（主要組織相容性複合體）細胞毒殺作用去殺傷癌細胞，其主要效應分子為細胞激素。CIK細胞會環繞並黏附於腫瘤細胞表面，且兩者之間存在有偽足狀的結構（如下圖）。
CIK免疫細胞治療的ACHN腎癌細胞的掃描電子顯微鏡的照片。
綠色箭頭：CIK細胞；紅色箭頭：ACHN細胞。 （a）放大2500倍。 （b）放大5000倍。 （c）放大14000倍。 （d）放大30000倍。
免疫螢光顯微鏡觀察也發現增強的CIK細胞會浸潤並黏附於腫瘤細胞。一些研究也發現CIK細胞會透過TCR(T細胞受體)參與了MHC限制性的細胞毒殺抗癌作用，CIK細胞正是透過這兩種機制來引發細胞免疫，發揮雙重抗癌作用，既具有細胞激素效應，又具有MHC限制性的細胞毒殺抗癌作用。雖然CIK細胞的體外培養方法各有不同，但CIK細胞主要由CD3+CD56− T細胞、CD3− CD56+ NK細胞、CD3+CD56+ NKT細胞所組成，而效應免疫細胞則主要是CD3+CD56+ T細胞。多項CIK細胞的研究顯示，CD3+CD56+ NKT樣細胞的比例為20%～60%。
使用CIK細胞治療癌症，會出現顯著誘導了IFN-γ和穿孔素/顆粒酶分泌的情形，進而透過凋亡導致腎細胞癌細胞的死亡。最可能的原因是優質的腫瘤微環境會強化T細胞或NK細胞的殺癌功能。先前的研究表明，瘤內的NK細胞增殖能力會降低，活化受體表現會減少，抑制受體會增加。而且因為腫瘤內具有特殊的抑制因子，例如Treg、巨噬細胞和可溶性介質，例如:介白素10和TGF-β，會削弱CD8+T細胞的細胞毒殺功能。因此，直接注射CIK細胞到腫瘤內可能會限制它們的抗癌活性。同時，靜脈注射CIK細胞首次作用時其能力與活力並未被減弱，隨後誘導腫瘤內CD3+淋巴球的浸潤。
此外，靜脈輸注CIK細胞會表現出強化細胞免疫的全身效應，患者血液中CD3+CD8+、CD3+CD45RO+、CD3+CD56+的細胞數量及IFN-γ水平，在輸注CIK細胞後至少可以升高半年以上。CIK治療後患者周邊血液中CD3+CD56+T細胞和CD3+CD8+T細胞的比例，長期下來仍然高於對照組。 CIK細胞不僅可以發揮直接的抗腫瘤作用，還能夠藉此活化宿主的免疫系統，使CD3+CD8+T細胞和CD3+CD56+T細胞在一定的時間內維持較高的比例，發揮持續性的抗癌作用。因此，靜脈注射CIK細胞比腫瘤內注射CIK細胞表現出更強的抗癌作用，可能的原因之一是靜脈注射CIK細胞會讓循環中存在有更高的CD3+CD56+細胞數量，甚至存在有免疫記憶細胞。當然，包含CIK細胞在內的過繼性細胞免疫療法若想要更好地應用於臨床，細胞產物的分佈和消除，特別是透過不同給藥途徑的分佈和消除，還有待進一步的研究。
然而，自2010年以來，有學者開發了新的刺激方法來誘導增強型的CIK細胞，這些細胞由IL-2和IL-15細胞激素去誘導和擴增。 IL-15具有與IL-2相似的功能，可有效促進T細胞和NK(自然)細胞的活化、增殖和長期的存活。此外，作為CD8+記憶T細胞的維持激素，IL-15可以選擇性地活化CD44hiCD8+T細胞，並促進T細胞轉化為記憶型的T細胞。先前的研究發現，與常規CIK細胞相比，這種增強型的CIK細胞對肺腺癌會具有更強的抗腫瘤活性。先前研究證實，常規CIK細胞可以改善無法手術的腎細胞癌患者的預後，並延長這些患者在腎手術切除術後的生存期。
因此，本項研究則在體內和體外評估增強型CIK細胞治療對腎細胞癌的療效。同時，該研究收錄了符合條件的腎細胞癌患者，並給予增強型的CIK細胞治療，並進一步評估了這些細胞的安全性和有效性。該研究對增強型CIK細胞在腎細胞癌中的應用進行了全面的研究，結果證實，這種增強型CIK細胞可以成為腎細胞癌手術後輔助免疫治療的有效選擇。
CIK 細胞是在各種惡性腫瘤中廣泛應用的免疫細胞療法之一，在過去十年中也已經用於治療腎細胞癌。在先前的研究中，以 IL-2 和 IL-15 刺激的增強 CIK 細胞顯示出比起常規 CIK 細胞更好的增殖潛力。研究發現用IL-15和IL-2活化的增強型CIK細胞的NKG2D、FasL、穿孔素/顆粒酶等，與常規CIK細胞相比確實有顯著的差異。分析了增強型 CIK 細胞的增殖曲線，證實增強型的CIK 其增殖速度是常規 CIK 的兩倍以上。高細胞產量的增強型CIK 細胞可以減少對自體週邊血液收集量的需求，並比臨床上常規 CIK 治療中更有效。
而增強型CIK細胞的流式細胞儀數據顯示，也是異質性的細胞團，且以CD3+CD56+ NKT樣的細胞為主，這些亞群的平均比例在80%以上，優於常規的CIK細胞。
雖然臨床上CIK治療通常透過靜脈給藥，但近年來腫瘤內注射也被用於腫瘤治療，尤其是樹突細胞或腫瘤疫苗的應用。因此，本項研究採用靜脈注射及腫瘤內注射兩種給藥的方式，評估增強型的CIK細胞對腎細胞癌的抗腫瘤活性。有趣的是，本研究發現者增強型CIK細胞的這兩種給藥的方式，均能顯著抑制ACHN腎癌之異種移植瘤的生長，但靜脈注射CIK細胞的抗癌效果更強。
一項納入7項共有385位腎細胞癌患者的系統性統合分析研究發現，CIK細胞的售後輔助免疫治療具有一定的療效和安全性。CIK細胞治療可以延長腎細胞癌患者的總存活期，CIK細胞治療組的中位OS為45個月（對照組只有29個月）。然而，本次研究僅收錄了20例受試者，未來可望納入更多符合條件的患者。在多項CIK治療腎細胞癌的臨床試驗中，儘管腫瘤未能夠完全消失，但患者的存活時間得以延長。本次研究的臨床數據也得到了類似的結果。本研究首次證明IL-2和IL-15活化的增強型的CIK細胞可以透過IFN-γ和穿孔素/顆粒酶進而誘導癌細胞的凋亡，在體內外對腎細胞癌發揮更強的抗腫瘤作用。增強型的CIK細胞治療可以為腎細胞癌患者帶來顯著的存活益處，提高腫瘤緩解率，讓患者病情穩定，且無嚴重不良反應。當然，作為一種非特異性腫瘤免疫療法，CIK細胞雖然無法完全清除腫瘤細胞，其抗腫瘤作用雖然較弱但具有長期持續性的免疫抗癌作用。目前研究也發現，CIK細胞合併PD-1和CTLA-4免疫檢查點抑制劑藥物在治療腎細胞癌上取得了顯著的療效。此外，有報告指出CIK細胞可以增強CAR-T細胞的抗腫瘤活性，與標靶藥物物合併使用，可以有效改善轉移性腎細胞癌患者的OS和PFS。尤其值得一提的是，一些研究表明，CIK與其他免疫療法的協同作用主要是依賴CD3+CD56+細胞。因此，如何增強與提高CD3+CD56+細胞的比例是應該積極探索與應用。
總之，增強型的CIK細胞免疫療法雖然難以徹底地清除腎細胞癌，但其抗腫瘤作用溫和且持久，且療效顯著。因此，可以作為腎細胞癌患者手術後的輔助免疫治療。在腎細胞癌的非手術治療中，CIK療法有望成為一種替代性的輔助治療方案，特別適合與其他輔助療法合併使用。
#細胞激素誘導殺手細胞
#Cytokine-induced killer cell
#CIK
#免疫細胞治療
#腎細胞癌
#腎癌
#Renal cell carcinoma
#RCC
#免疫檢查點抑制劑
#標靶治療
#手術治療
#術後輔助療法
#pembrolizumab
#中高度復發風險
#透明細胞
#癌症治療
#癌症熱治療
#癌症免疫細胞治療
#陳駿逸醫師
#衛福部台中醫院
#高禾醫院
#癌症中西醫整合
#外泌體陳駿逸醫師
#cik細胞治療優點
#癌症個人化益生菌
#個人化腸道益生菌NGS檢測
#台中市全方位癌症關懷協會
#阿克曼菌
#akkermansia muciniphila
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com