血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
轉移性大腸直腸癌患者的預後較差，存活時間通常為 2-3 年。轉移性大腸直腸癌中人類表皮生長因子受體 2，即HER2擴增的發生率大約為 3-4%，在KRAS / NRAS / BRAF野生型的轉移性大腸直腸癌患者中可以高達到 8%。tucatinib（商品名：Tukysa/杜凱莎）是一種高選擇性 HER2 標靶酪胺酸激酶抑制劑，在 MOUNTAINEER 試驗中，tucatinib合併trastuzumab去治療化療難治性、HER2 陽性、 RAS野生型的轉移性大腸直腸患癌者，顯示出具有臨床意義的療效。
MOUNTAINEER-03 的第三期臨床試驗，研究第一線tucatinib合併trastuzumab合併改良式FOLFOX6化療方案（mFOLFOX6）或是給予標準治療方案（mFOLFOX6合併bevacizumab或cetuximab），治療HER2陽性、RASRAS型的局部晚期且手術不可切除之大腸直腸患癌者患者。 MOUNTAINEER-03試驗將患者分為兩個治療組，每個治療組約有400例患者，以1:1的比例隨機分配至兩個治療組。主要終點是根據RECIST v1.1標準，由獨立盲法中心審查（BICR）評估的無惡化存活期（PFS）。關鍵次要終點包括總存活期（OS）和經確認的客觀緩解率（ORR）。安全性評估將包括不良事件的監測和記錄、身體檢查結果、生命徵象、心臟評估、美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG）、合併用藥情況和實驗室檢查結果。
預測轉移性大腸直腸癌療效的生物標記一直是新藥研發的重點。人類表皮生長因子受體2（HER2）是由ERBB2基因編碼，屬於EGFR酪胺酸激酶家族，包含胞外配體結合區和胞內訊號傳導區。 HER2活化會影響細胞生長、分化和存活，實體腫瘤中HER2的過度表現可以透過活化多種訊號路徑導致細胞增殖失控、凋亡抑制和轉移。
HER2是多種實體癌症（包括乳癌和胃癌）的有效治療之標靶，2026年已經證實許多HER2標靶療法已核準用於HER2陽性癌症患者。
目前在轉移性大腸直腸癌患者中，HER2擴增的發生率約為3%～4%，且在左側結腸和直腸癌更為常見；然而，在KRAS / NRAS / BRAF基因為野生型的大腸直腸癌患者中，HER2擴增的發生率增加至5%～8%。臨床試驗表明，HER2標靶療法具有臨床活性，並有望改善HER2陽性在轉移性大腸直腸癌患者的預後。
臨床試驗的歷史數據指出，HER2標靶酪胺酸激酶抑制劑（TKI）合併抗HER2單株抗體、或兩種HER2單株抗體合併，去治療HER2陽性乳癌的療效，明顯優於單用一種HER2標靶單株抗體。
根據MOUNTAINEER-03，一項第三期研究探討mFOLFOX6 + tucatinib + trastuzumab用於 RAS野生型、HER2陽性、不可切除或轉移性結直腸癌成人患者的第一線治療之療效。tucatinib合併trastuzumab的治療具有顯著的臨床抗腫瘤活性和良好的安全性，使其成為首個獲得FDA核准的抗HER2方案，用於治療RAS野生型、HER2陽性、不可切除或轉移性結直腸癌成人患者，這些患者都曾經接受過含有fluoropyrimidine-, oxaliplatin-及 irinotecan化療藥物的方案後仍然病情惡化。目前的適應症為加速核准，其持續核准取決於在驗證性試驗中證實其臨床效益。
儘管HER2陽性轉移性大腸直腸癌的治療取得了進展，但仍存在尚未滿足的醫療需求，即需要將標靶治療應用於癌症更早期的治療階段。 MOUNTAINEER-03研究旨在評估tucatinib合併trastuzumab的治療和改良FOLFOX6方案（mFOLFOX6）與mFOLFOX6方案（聯合或不聯合bevacizumab抗或cetuximab）作為HER2陽性、RAS野生型、局部晚期不可切除或轉移性結直腸癌患者一線性治療方案的療效和安全性治療方案。
Tucatinib目前在台灣核准的適應症如下:
TUKYSA 與 trastuzumab 和 capecitabine 併用，適用於治療轉移後曾接受過至少 1-2 種抗 HER2 療法之局部晚期無法切除或轉移性 HER2 陽性乳癌（包括腦轉移）成人病人。建議劑量為 300 mg tucatinib（兩顆 150 mg 錠劑），每天二次與 trastuzumab 和 capecitabine 併用，連續服藥。
Tucatinib的主要副作用包括腹瀉、肝毒性 (ALT/AST升高) 及手足症候群 (皮膚紅腫疼痛)。常見症狀包含噁心、疲勞、嘔吐、口腔炎、食慾下降及頭痛。雖然肝毒性和腹瀉在聯合治療中可能較嚴重，但大多數案例屬輕中度，嚴重致停藥率較低，總體耐受性尚可。
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