HER-2

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 一、當癌症油門「卡死」，傳統標靶藥為何屢屢碰壁？ HER2 Exon 20 插入突變如同卡死的汽車油門，傳統藥物因缺乏選擇性，常因嚴重毒性導致治療陷入兩難。   在非小細胞肺癌的基因圖譜中，約有 2%–4% 的患者帶有 HER2（ERBB2）基因突變，其中最棘手的就是 20外顯子插入突變（Exon 20 insertion mutation）。   如果把正常細胞的生長比喻為行車，酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase） 就是控制車速的油門。當細胞發生 HER2 突變 時，這個油門就像是被「踩死且卡住」，源源不絕地向細胞核發送異常的細胞增殖與存活訊號，導致腫瘤迅速擴大與轉移。   以往使用傳統小分子酪氨酸激酶抑制劑進行標靶治療時，面臨著極大的臨床瓶頸。這是因為 HER2 結構與人體正常皮膚、腸道組織上的野生型 EGFR（Wild-Type EGFR, WT-EGFR） 非常相似。想像一下，標靶藥就像是一把製造粗糙的煞車鎖，雖然能咬住突變的 HER2 油門，卻也會同時死死鎖住健康的野生型 EGFR。   這種「誤傷友軍」的結果，會帶來極其強烈的系統性毒性，例如:嚴重的全身皮疹與持續性腹瀉。在臨床上，這就如同開車時只要一踩煞車，全車的冷氣和音響就跟著走火短路，醫師為了患者的生活品質與安全，往往只能強制降低劑量，導致藥物無法發揮預期的抗腫瘤療效）。   二、新型口服標靶藥 Sevabertinib 的精準打擊與臨床優勢 Sevabertinib 憑藉高選擇性避開野生型 EGFR，並以絕佳的肺部安全性與口服便利性，拓展了臨床治療窗。   為了解決傳統標靶藥物的兩難，由拜耳（Bayer）研發的新型口服標靶藥 Sevabertinib（研發代號：BAY-2729088） 應運而生。這款新型的高度選擇性可逆性標靶藥已於 2025 年 11 月獲得美國 FDA 的加速核准（Accelerated approval），專門用於治療先前已接受過系統性治療的 HER2 突變晚期非小細胞肺癌成人患者。 獨特分子機制：專一鎖定突變，告別皮膚毒性 Sevabertinib 具備高度優化的立體分子結構，就像是專門為暴走油門客製化的「防鎖死煞車系統（ABS）」。它能精準地與 HER2 突變蛋白（含 Exon 20 插入突變） 的激酶活性位點結合，卻幾乎不

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師 肺癌精準醫療迎來新曙光，針對過往缺乏有效口服標靶的難治型基因突變之個案，全新口服高選擇性抑制劑 Zipalertinib 展現出突破性的療效與安全性。   身為長期在第一線服務的腫瘤科醫師，我常被患者問到：「醫師，我的基因檢測出來是 EGFR 突變，但為什麼不能直接吃一代或三代的標靶藥（如:泰格莎 Osimertinib）？」這通常是因為檢驗報告上寫著一個過去相當棘手的基因變異-表皮生長因子受體外顯子 20 插入突變（EGFR exon 20 insertion mutation, 簡稱 ex20ins）。   這類突變在台灣非小細胞肺癌患者中佔有一定的比例。過去這群患者的標靶選擇相當有限，往往只能依賴含鉑雙藥化療或靜脈注射的雙特異性抗體（Amivantamab）。然而，隨著最新國際醫學年會（如 WCLC、ESMO）陸續公布 Zipalertinib（研發代號：CLN-081 / TAS6417） 的重量級研究數據，我們看見了翻轉這類難治型肺癌治療困境的全新曙光。   一、為什麼 EGFR 外顯子 20 插入突變這麼難治？ 傳統 EGFR 標靶藥物因為其結構關係而無法有效嵌入 ex20ins 的特殊蛋白構型，且強行加大藥物劑量雖有部分效果但會引發嚴重的正常組織毒性。   為了讓大家更好理解，我們可以把腫瘤細胞上的 EGFR 受體比喻成一組「居家門鎖」，而標靶藥物就是「解鎖或鎖死門鎖的鑰匙」： 常見突變（ex19del、L858R）： 就像是鎖心變形了，但傳統的標靶鑰匙（如第一代至第三代 TKI）依然能精準插進去把腫瘤鎖死，不讓它複製。   外顯子 20 插入突變（ex20ins）： 就像是門鎖孔旁邊硬生生多插進了一塊小鐵片（插入突變），把鎖心的門洞擠窄了。傳統EGFR 標靶藥物鑰匙太寬、角度也不對，根本塞不進去，導致藥效大打折扣。過去如果硬要把傳統鑰匙塞進去（增加藥物劑量），EGFR 標靶藥物反而會大量跑到身體正常的細胞上，也就是野生型 EGFR（Wild-Type EGFR）。這就像是門鎖沒開成，卻把家裡正常的皮膚黏膜腸道給拆了，引發像「大水災」一樣的嚴重腹瀉、滿臉膿皰的皮疹以及痛苦不堪的甲溝炎。雖然先前有靜脈輸注的雙特異性抗體 Amivantamab 等選項，但患者每次治療都需要到醫院吊點滴，且容易伴隨高比例的輸注反應（I

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   HER2 基因20外顯子插入突變（Exon 20 insertion）佔了肺癌 HER2 突變的八成以上，過去因為蛋白質結構改變造成「空間位阻」，使傳統小分子標靶藥物無法順利結合。   在肺癌的精準醫療時代，次世代基因定序（NGS）為我們揭開了許多過往難以應對的基因突變類型。其中，HER2 基因外顯子 20 插入突變（HER2 Exon 20 insertion） 佔據了所有非小細胞肺癌 HER2 突變患者的 80% 以上。   傳統上，針對這類 Exon 20 插入突變的治療相當棘手。當突變發生時，腫瘤細胞上的酪氨酸激酶結構域（TKD）會發生變形，改變了 ATP 結合口袋的形狀。這種結構上的變化會產生嚴重的「立體位阻（Steric Hindrance）」，導致傳統的 HER2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）像拿錯鑰匙一樣，完全無法插進鎖孔，因而產生耐藥性。   精準導彈 T-DXd 突破空間障壁 抗體藥物複合體T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，商品名 Enhertu）結合標靶導航與高濃度化療載荷，利用腫瘤細胞的內吞作用與旁觀者效應，成功克服 Exon 20 突變的空間位阻問題。   為了克服小分子 TKI 的結構限制，抗體藥物複合體（Antibody-Drug Conjugate, 簡稱ADC）T-DXd 提供了全新維度的打擊方式。它不再依賴微小的 ATP 口袋結合來阻斷訊號，而是將自己打造為一顆「精準導彈」。其作用機制，如下： HER2 標靶抗體（導航系統）：

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   世界肺癌大會（WCLC 2026）發表最新地標性研究 DESTINY-Lung04，證實抗體化學治療複合式藥物（ADC）T-DXd (優赫得)可以作為 HER2 突變晚期非小細胞肺癌的第一線治療，徹底改變過去只能先選擇傳統化療的臨床困境。   身為第一線的腫瘤科醫師，在診間常遇到病友與家屬焦急地問我：「醫師，確定是 HER2 基因突變的非小細胞肺癌晚期，我們該怎麼辦？是不是只能一開始就打傳統化療？有更好的第一線選擇嗎？」   過去，對於帶有 HER2 外顯子 19 或 20 突變且無法手術切除或局部晚期的 NSCLC 患者，臨床指引標準的第一線治療主要依賴Pemetrexed結合鉑類化療（Cisplatin/Carboplatin），並視情況搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab。雖然有機會控制病情，但整體療效仍有進一步提升的空間。   傳統化療的瓶頸與 HER2 基因突變的戰略挑戰 HER2 突變在肺癌中雖然屬於少數，但傳統治療控制時間有限，且面對癌細胞轉移至中樞神經系統（腦轉移）時，常面臨藥物難以穿透腦血管障壁的治療瓶頸。   在過去的治療架構下，一線標準化療配合或不配合免疫治療的「無進展生存期（PFS）」中位數大約落在 7.5 個月，客觀緩解率（ORR）則約為 40%–45%。對於正值壯年或渴望維持生活品質的病友來說，這樣的預後依然充滿挑戰。   什麼是 ADC 抗體化學治療複合式藥物？ 大家可以把傳統化療想像成「傳統地對地飛彈」，雖然殺傷力大，但在體內巡航時容易波及無辜的正常細胞；而 T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，商品名 Enhertu） 這類 ADC 藥物，就像是裝上了「精密 AI 導航系統」與「高爆彈頭」的魔法子彈。 精準導航（抗體 Trastuzumab）： 能精準辨識並鎖定癌細胞表面的 HER2 受體。 高爆彈頭（細胞毒性藥物/ Payload）： 攜帶強效化療藥物，當與受體結合並進入癌細胞內部後才釋放，一舉擊爆癌細胞。 旁觀者效應（Bystander Effect）： 藥物還能穿透周圍細胞膜，順手消滅鄰近隱藏的癌細胞。 這種機制讓藥物能將精準打擊發揮到極致，極大地提高殺傷效率，並降低對無辜健康組織的傷害。   DESTINY-Lung04 臨床試驗數據解析：第一線標靶