標靶治療 - 陳駿逸醫師與你癌歸於好

破局內分泌抗藥：CDK4/6 抑制劑之合併療法的臨床抉擇與機制解密

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌的「內分泌抗藥」困境荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌第一線內分泌治療極會面臨到抗藥挑戰，亟需兼顧生存獲益與不良反應管理的治療方案。在臨床實務中，荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌佔所有乳癌分子分型的 70% 左右。儘管傳統的內分泌治療（如:芳香化酶抑制劑或氟維司群）長期作為一線治療的基石，但令人棘手的是，腫瘤細胞最終幾乎不可避免地會發展出內分泌治療的抗藥（Endocrine Resistance）。這導致轉移性乳癌患者的5年生存率依然低於 20% 。探究其分子生物學機制，不難發現雌激素受體訊號通路的持續激活，往往會上調細胞週期蛋白 D（Cyclin D）的表達。Cyclin D 與細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）結合形成複合物，直接導致視網膜母細胞瘤蛋白（RB1）的去磷酸化/磷酸化失衡。一旦 RB 蛋白被高度磷酸化，便會釋放轉錄因子 E2F，強行推動腫瘤細胞從 G1 期進入 S 期，引發失控的細胞增殖與 DNA 複製。因此，單純阻斷雌激素通路已無法有效遏制這輛「踩死油門」的細胞週期列車，尋找能夠直接踩下剎車的標靶藥物成為當務之急。 CDK4/6 抑制劑精準「熄火」與實證醫學效益實證醫學證實 CDK4/6 抑制劑合併內分泌治療顯著提高生存率，但 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 的選擇需在療效與骨髓抑制、消化道毒性間取得精準平衡。

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跨越十年的細胞週期阻斷藝術：從 CDK4/6 抑制劑看荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性晚期乳癌的精準抗癌與未來

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師問題背景：內分泌治療的瓶頸與細胞週期的失控拉鋸乳癌細胞的增殖失控源於信號通路的過度激活：在荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 陰性（HR+/HER2-）的晚期乳癌或轉移性乳癌中，驅動腫瘤生長的核心往往是異常活躍的內分泌信號。在過往（2015 年前），臨床上主要依賴芳香環酶抑制劑（Aromatase Inhibitors, AIs）或選擇性雌性激素受體調節劑（SERMs）等常規內分泌治療（Endocrine Therapy, ET）來阻斷這條生長鏈。然而，這類單一阻斷策略經常遭遇原發性（de novo）或繼發性（acquired）抗藥性的嚴峻挑戰。當傳統武器失效時，癌細胞便會肆無忌憚地跨越細胞週期的重重檢查點（Checkpoints），加速從 G1 期向 S 期的推進，迫使患者不得不提前面對生活品質較差、毒性較高的化學治療（Chemotherapy）。如何精準鎖定細胞核內的「複製增殖開關」，成為打破內分泌治療抗藥瓶頸的關鍵課題。精準抑制 CDK4/6 與 PALOMA 臨床研究的十年變革準鎖定 CDK4/6：cyclin-D:Rb 軸線以煞車機制阻斷細胞分裂：為了解決上述臨床困境，科學界將目光投向了控制細胞週期運行的關鍵樞紐——CDK4/6-cyclin D-Rb 訊號通路。在這裡，我們可以把乳癌細胞的增殖想像成一輛「正在瘋狂衝刺的跑車」：癌細胞內分泌信號的過度激活，就像是有人「把油門踩到底」；而細胞內的 retinoblastoma protein (Rb 蛋白) 原本是跑車的「煞車系統」。在正常情況下，煞車能夠踩住，細胞就不會亂分裂。但當細胞內的 cyclin D 與 CDK4 或 CDK6 兩大激酶結合時，它們會對 Rb 蛋白進行「磷酸化」（Phosphorylation），這就如同「把跑車的煞車線剪斷」。一旦煞車失效，原本被扣留的 E2F 轉錄因子就會釋放出來，啟動去氧核糖核酸（DNA）的複製與轉錄，讓跑車毫無阻攔地衝過 G1/S 期的檢查點，進入 S 期開始分裂。

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第一期（Stage 1）肺腺癌手術治療後還需要注意甚麼?

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陳駿逸醫師肺腺癌（Lung Adenocarcinoma）在顯微鏡下的五種主要組織生長排列型態（Subtypes / Patterns）有五個，分別是Lepidic(貼壁型)、Acinar、Papillary、Micropapillary(微乳頭狀型)與Solid型。多數的肺腺癌都是混合型（Mixed Subtypes），即同時含有上述好幾種型態。例如，一份報告可能會寫：「肺腺癌，以腺泡型為主（60%），伴隨微乳頭狀型（20%）與貼壁型（20%）」。臨床上，病理醫師會依據切片或手術切除的腫瘤標本，計算這五種型態所佔的比例（%），並以比例最高（超過50%）的型態作為該肺腺癌的「主導型態」（Predominant Subtype）。世界衛生組織（WHO）與國際肺癌研究學會（IASLC）依據這五種型態的復發風險與預後，將其區分為三個惡性級別（Grading System）：低惡性度（Grade 1）— 預後最佳 Lepidic（貼壁型 / 鱗屑樣生長）：癌細胞沿著原本正常的肺泡壁表面爬行生長，沒有破壞肺部結構，也沒有侵犯血管或間質。這種型態在電腦斷層（CT）上通常呈現「磨玻璃結節（GGO）」。以貼壁型為主的肺腺癌，復發率最低，預後表現最好。中惡性度（Grade 2）— 預後居中 Acinar（腺泡型）：癌細胞排列成圓形或橢圓形的腺管、腺泡狀結構。這是臨床上最常見的肺腺癌型態。 Papillary（乳頭狀型）：癌細胞沿著具有纖細血管核心的乳頭狀分支結構生長。註：這兩種型態通常混合出現，屬於中度風險，手術切除後的復發風險與生存率介於兩者之間。

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Enhertu (優赫得) 台灣正式核准可以用於治療HER2陽性轉移性乳癌第一線治療

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師 Enhertu（學名：Trastuzumab deruxtecan，簡稱 T-DXd）是一款創新的抗體藥物複合體 (ADC)。它結合了標靶 HER2 的單株抗體與強效的化療藥物（拓樸異構酶I抑制劑），能像「特洛伊木馬」一樣精準鎖定並穿透癌細胞，釋放藥物摧毀腫瘤。 Enhertu (優赫得，成分名：trastuzumab deruxtecan，簡稱 T-DXd) 是一種創新的抗體藥物複合體（ADC），專門用於精準治療多種無法切除或轉移性的 HER2 陽性及 HER2 弱陽性實體腫瘤。 2026年06月台灣 FDA正式核准Enhertu (優赫得，成分名：trastuzumab deruxtecan)可以用於HER2陽性轉移性乳癌第一線治療。與pertuzumab合併使用於無法切除或轉移性HER2陽性(IHC 3+或ISH 陽性)乳癌的成人病人，以作為第一線治療。單獨使用於具有無法切除或轉移性HER2陽性(IHC 3+ 或ISH 陽性)乳癌，且曾於以下狀況接受過抗HER2療程的成人病人:

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雙重鎖定破骨細胞：當 CDK4/6 抑制劑遇上骨標靶藥物的乳癌微環境交響樂

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乳癌骨轉移（Bone Metastasis）與骨相關事件（SREs）的臨床困境骨轉移所引發的骨相關事件是晚期乳癌患者生活品質惡化的主要催化劑。在激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳癌患者中，骨轉移的發生率高達 65% 至 75% 。當腫瘤細胞侵犯骨骼微環境（Bone Microenvironment），會破壞原本平衡的骨重塑（Bone Remodeling）機制，進而誘發頑固性骨痛、病理性骨折（Pathologic Fracture）、脊髓壓迫（Spinal Cord Compression）或惡性高血鈣（Hypercalcemia）等一系列的骨相關事件（SREs）。雖然CDK4/6抑制劑（如 :Palbociclib 或 Ribociclib）聯合內分泌治療（Endocrine Therapy）已成為目前的第一線標準全身性治療方案，能顯著延長患者的無進展生存期（PFS），但在這群高度伴隨骨轉移的病患中，如何搭配最佳的骨改良藥物（BMAs）以達到最強的骨骼保護協同效應，在過去的臨床指引中仍缺乏基於新型標靶背景的專屬同質性研究數據。 RANKL阻斷劑與雙磷酸鹽的機轉博弈與臨床實證 Denosumab 與 Zoledronic Acid 機轉迥異，前者與 CDK4/6 抑制劑在骨微環境中展現出更具深度的細胞週期與訊息傳遞協同效應。要理解這兩種藥物的差異，我們可以用一個親切的「海灘防衛戰」來比喻破骨細胞（Osteoclast）的激活機制。想像轉移的乳癌細胞是入侵海灘的「外來垃圾」，它們在骨髓微環境中不斷釋放訊號，刺激當地的居民-成骨細胞（Osteoblast），分泌出大量的「招集令」（也就是 RANKL 分子）。這些招集令在海灘上四處飄散，一旦被「破骨前驅細胞」表面的接收器（RANK）吸附，這些前驅細胞就會像吸了水的海綿一樣，迅速分化、聚合並放大，變成體型巨大的「挖土機」（也就是成熟的破骨細胞），開始在骨骼結構上瘋狂開挖，造成骨質流失與病變。此時，傳統的雙磷酸鹽 Zoledronic Acid（靜脈注射）就會像是「地雷」。它必須先黏附在骨骼表面，等到破骨細胞開挖並吞下這些骨質時，地雷才會在破骨細胞體內引爆，強迫其走向凋亡（Apoptosis）。然而，這代表破骨細胞已經對骨骼造成了一定程度的初期破壞。相反地，作為皮下

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骨轉移風暴中的精準導航：從臨床實證看 CDK4/6 抑制劑背景下的乳癌骨標靶藥物之選擇

乳癌細胞與骨骼微環境的共犯關係骨轉移（Bone Metastasis）在晚期乳癌患者中極為普遍，嚴重威脅其生活品質。在荷爾蒙受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳癌病患中，約 65% 至 75% 的患者會出現骨轉移。這不僅導致頑固性骨痛，更常引發所謂的骨相關事件（SREs），包括病理性骨折（Pathologic Fracture）、脊髓壓迫（Spinal Cord Compression）或需要接受放射治療/手術等。雖然CDK4/6抑制劑已成為目前的標準治療方案，但如何在控制全身疾病的同時，針對骨骼微環境（Bone Microenvironment）提供最佳的守護，在過去的臨床實證中仍缺乏明確的指引。臨床醫師在選擇骨改良藥物（或稱之為骨標靶藥物）時，常缺乏針對新型標靶藥物背景的比較數據。在傳統的細胞毒性化療時代，雙磷酸鹽（Bisphosphonates）如 Zoledronic Acid 是主要的骨標靶藥物選擇。但隨著CDK4/6抑制劑與內分泌治療的廣泛應用，我們急需了解在這種新興的治療背景下，Zoledronic Acid 與新一代的 RANKL抑制劑–Denosumab，究竟孰優孰劣，以及它們如何與新型標靶藥物產生協同作用（Synergistic Effect）。最新回顧性臨床研究的深度解析最新回顧性研究證實，Denosumab 能更有效地延緩首次 SRE 的發生。一項針對 328 例接受第一線 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療的乳癌骨轉移患者的研究顯示，與 Zoledronic Acid 組相比，Denosumab 組的首次骨相關事件中位發生時間顯著延長（44.55 個月 vs. 29.16 個月，p = 0.028）。在排除其他混雜因素後，多變量 Cox 回歸分析更指出，Denosumab 相比於 Zoledronic Acid，能顯著降低 44% 發生首次 SRE 的風險（HR: 0.56, 95% CI: 0.39-0.79, p = 0.001）。

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破局轉移性 HER2 陽性乳癌：從第一線革命到精準維持治療策略的臨床實務演進

血液腫瘤科/細胞治療中心陳駿逸醫師傳統一線轉移性 HER2 陽性乳癌治療的瓶頸與中樞神經系統轉移的嚴峻挑戰轉移性 HER2 陽性乳癌的傳統一線治療雖有 CLEOPATRA試驗結果奠定了基礎模式，但在高腫瘤負荷及中樞神經系統轉移患者中仍面臨到顯著的臨床瓶頸。在過去十多年中，由 CLEOPATRA 臨床試驗所確立的 THP 方案（Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab）一直是轉移性 HER2 陽性乳癌一線治療的黃金標準。此方案透過雙重 HER2 標靶封鎖，顯著延長了患者的整體生存期（OS）。然而，隨着疾病進展，我們在臨床實務中頻繁遭遇幾大困境：首先，針對具備高腫瘤負荷（High tumor burden）、疾病無生存期短（Short disease-free interval）或伴隨 PIK3CA 基因突變的侵襲性惡性腫瘤，傳統化療聯合雙標靶的緩解深度與速度仍有提升空間；其次，高達 30% 至 50% 的患者在病程中會發展出腦轉移（Brain metastases），而大分子雙標靶抗體因血腦障壁（BBB）的限制，對中樞神經系統病灶的控制力捉襟見肘。如何在一線即提供更強效的系統性控制，並延緩或抑制中樞神經系統病灶的惡化，成為當前乳癌精準醫療亟待解決的關鍵課題。解決方案：抗體藥物複合體（ADC）領銜的一線革命與個體化後續接力一、 DESTINY-Breast09 重新定義一線基準 DESTINY-Breast09 試驗證實 T-DXd 聯合 Pertuzumab 作為一線治療，不論在無進展生存期（PFS）或中樞神經系統病灶控制上皆取得革命性突破，樹立了全新的一線治療標竿。 2026 年的乳癌治療迎來了顛覆性的第一線革命。根據最新發布的 DESTINY-Breast09 臨床試驗數據，將新型抗體藥物複合體（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd/優赫得）聯合 Pertuzumab 用於一線治療，相較於傳統的 THP 方案展現出壓倒性的臨床優勢：中位無進展生存期（mPFS）：達到驚人的 40.7 個月，對比 THP 組顯著降低了 44% 的疾病進展風險（HR 0.56）。客觀緩解率（ORR）：高達 79.3%，且中位緩解持續時間（mDOR）長達 37.8 個月。卓越的中樞神經系統病灶控制力：在基

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轉移性葡萄膜黑色素瘤治療新進展

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師身為腫瘤科醫師，我們深知轉移性葡萄膜黑色素瘤（Metastatic Uveal Melanoma）在臨床上面臨的巨大挑戰。不同於皮膚黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤往往對傳統免疫檢查點抑制劑（如 PD-1免疫檢查點抑制劑）表現出令人挫折的低反應率。針對此臨床缺口，PEMDAC 第二期臨床試驗開啟了一扇新的窗口，探討表觀遺傳治療與免疫治療的潛力組合。臨床背景：為何葡萄膜黑色素瘤對免疫治療反應不佳？關鍵瓶頸：葡萄膜黑色素瘤具有極低的腫瘤突變負荷（TMB），且腫瘤微環境（Tumor Microenvironment）具有明顯的免疫抑制特徵，這限制了抗原處理與呈遞效率，導致免疫檢查點抑制劑的療效大打折扣。分子特徵：與皮膚黑色素瘤常見的 BRAF/NRAS 突變不同，葡萄膜黑色素瘤主要由 GNAQ/GNA11 突變驅動，且伴隨常見的 BAP1 抑癌基因失活與 3 號染色體單體性（Monosomy 3），這使得傳統免疫治療的策略難以直接套用。解決方案：解鎖免疫的「表觀遺傳」鑰匙

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葡萄膜黑色素瘤組織蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制劑聯手免疫檢查點抑制劑

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針對 BAP1 突變型葡萄膜黑色素瘤的精準治療：組蛋白去乙醯酶抑制劑 Quisinostat 的臨床潛力

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會陳駿逸醫師葡萄膜黑色素瘤的治療瓶頸與 BAP1 的角色葡萄膜黑色素瘤異質性高，針對 BAP1 缺失的葡萄膜黑色素瘤抑制仍是目前臨床未滿足的重大醫療需求。葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）雖罕見，卻是成人最常見的原發性眼內惡性腫瘤。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤在分子生物學特徵上有顯著差異。臨床上，儘管近距離放射治療（Brachytherapy）對原發腫瘤控制效果顯著，但仍有高達 50% 的患者最終會演變為轉移性疾病，且轉移後存活率極低。目前針對皮膚黑色素瘤常用的 BRAF/MEK 抑制劑或免疫檢查點抑制劑，在葡萄膜黑色素瘤的治療中療效往往不如預期，反映了兩者在腫瘤微環境與驅動基因上的本質差異。其中，BAP1（BRCA1-associated protein 1）腫瘤抑制基因的胚系或體細胞突變，是預測轉移風險與不良預後的關鍵指標。BAP1 突變不僅關聯 UM，亦與間皮瘤及腎細胞癌高度相關。臨床上的挑戰在於，腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor）本身通常難以直接透過藥物進行調控（Undruggable），我們需要將焦點轉向其下游分子路徑的抑制，以實現合成致死（Synthetic Lethality）的治療策略。轉譯研究的巧思：從非洲爪蟾胚胎到臨床藥物篩選利用非洲爪蟾作為模式生物，突破傳統高通量篩選的限制，精準鎖定針對 BAP1 缺失的治療分子。為了尋找針對 BAP1 突變的藥物，Dr. J. William Harbour 團隊採取了一種創新的研究策略。若將細胞內的基因表達調控機制比喻為一個精密的「管弦樂團」，BAP1 就像是那位負責確保樂譜（DNA）解讀無誤的「首席指揮」。當 BAP1 缺失，樂譜便會被錯誤解讀，導致腫瘤失控增生。研究團隊巧妙地利用非洲爪蟾（Xenopus laevis）胚胎作為篩選平台，因為 BAP1 缺失在胚胎發育階段會產生極其顯著且易於觀察的表型變化。我們將此過程視為一個「修復指揮系統」的過程：研究者利用大規模藥物庫進行篩選，尋找能夠在 BAP1 缺失的胚胎中，「糾正」發育異常並恢復正常生理表現的藥物。在這個篩選過程中，Quisinostat 脫穎而出。這是一種強效的組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitor）。透過表觀遺傳學調控，Quisin

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