精準鎖死「不可成藥」標的：從3期臨床試驗 Krascendo 1看新一代KRAS G12C 抑制劑 如何改寫晚期非小細胞肺癌治療版圖

代標靶藥的「防線漏洞」與治療瓶頸

KRAS G12C 突變是非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的常見驅動基因，但一代抑制劑 sotorasib 與 adagrasib 的臨床療效已遇瓶頸，無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）提升有限。在過往的關鍵試驗中，一代KRAS G12C抑制劑對比傳統化療docetaxel，中位 PFS 僅維持在 5.5 至 5.6 個月，中位 OS 甚至未能拉開顯著的差距。

在臨床上面對帶有 KRAS G12C 突變（約佔非鱗狀非小細胞肺癌 12% 至 14%）的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者第一線治療時，想必都經歷過類似的無奈。過去我們常說 KRAS 是「不可成藥（un-druggable）」的蛋白，直到一代選擇性 KRAS G12C 抑制劑 sotorasib 與 adagrasib 問世，才終於撬開了這道大門。然而，隨著真實世界數據與後續的3期試驗（如 CodeBreaK 200 與 KRYSTAL-12）的揭曉，我們發現這批「一代先鋒」的火力似乎還不夠猛烈。

在 CodeBreaK 200 研究中，sotorasib 對比標準二線化療docetaxel，中位無進展生存期（PFS）僅為 5.6 個月對比 4.5 個月，中位總體生存期（OS）更是停留在 10.6 個月對比 11.3 個月；而 KRYSTAL-12 研究中的 adagrasib，中位 PFS 也僅有 5.5 個月。對於既往已經接受過含鉑類化療及免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1 抑制劑）治療的局部晚期或轉移性患者而言，這樣的生存獲益仍遠遠無法滿足臨床需求。

如果用近期世界盃與歐洲足壇的防守戰術來比喻，一代 KRAS G12C 抑制劑就像是面對頂尖前鋒時的「單人盯防」。雖然在開賽初期能暫時限制住對手的跑位，但因為結合口袋（binding pocket）的抓握力不夠深、穩定度不足，只要比賽時間一拉長，KRAS 蛋白這名狡猾的前鋒很快就能夠擺脫糾纏、重新啟動下游訊號通路（MAPK/ERK），導致腫瘤捲土重來。

Divarasib 的分子工程突破與 Krascendo 1 臨床試驗的頭對頭實證

新一代口服抑制劑 Divarasib 透過獨特的「雙齒氫鍵」結構大幅提升了結合親和力，在首個頭對頭3期試驗 Krascendo 1 中，全面擊敗一代藥物，顯著延長 PFS 與 OS。Divarasib 組的中位 PFS 達 9.8 個月（HR=0.58），中位 的OS 突破 17.7 個月（HR=0.56），客觀的緩解率（ORR）高達 58%，且嚴重的不良事件與停藥率反而更低。

分子機制解析：從「單手抓握」升級為「雙手扣鎖」的深層結合

為了突破一代藥物的結構限制，科學家對新一代口服 KRAS G12C（OFF 態）抑制劑 Divarasib 進行了精密的分子工程改造。如果說一代藥物 sotorasib 與 adagrasib 只是在 KRAS 蛋白的 Switch-II 口袋表面進行「單點扣押」，那麼 Divarasib 則是直接深入結合口袋的最底層，與關鍵胺基酸的殘基形成一代藥物無法達成的雙齒氫鍵（bidentate hydrogen bond）。

這就像是在棒球比賽中，內野手面對強勁平飛球時，從原本的「單手勉強攔截」進化成「雙手穩穩地將球收進手套並牢牢扣死」。這種結構上的優化直接轉化為驚人的體外藥效學優勢：臨床的前數據顯示，Divarasib 的抗細胞增殖效價是 sotorasib 的 12 至 100 倍、adagrasib 的 6 至 20 倍，其細胞半數抑制濃度（IC₅₀）低至 0.56 nM（遠優於 sotorasib 的 7.1 nM 與 adagrasib 的 3.4 nM）。它能更徹底地將 KRAS 蛋白鎖死在非活性的 GDP 結合狀態（OFF 態），從源頭切斷腫瘤細胞的增殖訊號。

3期臨床試驗Krascendo 1：全球首場「二代 vs. 一代」正面對決

2026 年 10 月在西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內科学會（ESMO）年會上，MD 安德森癌症中心的 Ferdinandos Skoulidis 教授在最新突破性摘要專場口頭報告了3期臨床試驗 Krascendo 1（NCT06497556） 的核心結果，並同步刊登於《新英格兰醫學雜誌》。這是全球首個、也是目前唯一一項直接頭對頭比較二代與一代 KRAS G12C 抑制劑的全球多中心、隨機、開放標籤的3期臨床臨床試驗。

該研究納入了 338 例既往接受過 1 至 3 線的全性治療（須包含含鉑化療與 PD-(L)1 抑制劑）、且未曾使用過 KRAS G12C 抑制劑的晚期/轉移性肺癌患者，按 1:1 比例隨機分配至 Divarasib 組（400 mg，每日一次，n=167）或對照組（由研究者選擇 sotorasib 960 mg QD [n=156] 或 adagrasib 600 mg BID [n=15]，共 n=171），並依據中樞神經系統轉移病史、擬用對照藥物及 KEAP1 突變狀態進行分層。截至 2026 年 5 月 19 日（中位追蹤 14.3 個月），Divarasib 交出了一份令臨床醫師振奮的成績單：

次族群分析與安全性剖析：攻克高風險難治亞群，兼顧長效的耐受性

在臨床決策中，我們最關注藥物在「難治性亞群」的表現。Krascendo 1試驗的亞組分析顯示，Divarasib 的 PFS 獲益在各預設亞組中高度一致：

共突變的挑戰：

眾所周知，合併 KEAP1 突變的 KRAS G12C 患者往往對免疫治療與一代標靶藥反應較差、預後極不佳。而在本試驗中，KEAP1 突變患者的 PFS 風險比同樣達到 0.56，展現出強大的克服共突變抗藥性潛力。

內臟與腦轉移：

基線伴隨肝轉移的患者獲益尤為突出（HR = 0.39），疾病進展風險大降 61%；無論是否有腦轉移史，患者均能從中獲益（有/無腦轉移的 HR 分別為 0.74 與 0.52）。

總生存期的亮點：

在無腦轉移史（HR = 0.50）、體能狀態 ECOG PS 0 分（HR = 0.48）以及 PD-L1 高表達（$\ge 50\%$，HR = 0.49）的患者中，OS 獲益最為顯著。

更難能可貴的是，療效的全面躍升並沒有以犧牲安全性為代價。Divarasib 組的中位治療時間長達 11.3 個月，是對照組（5.0 個月）的兩倍以上；這意味著患者暴露於藥物的時間更長，但因治療相關不良事件（TRAE）導致永久停藥的比例卻僅有 4.8%，遠低於對照組的 11.7%。

在副作用的表現方面，Divarasib 最常見的副作用為胃腸道反應，包括腹瀉（66%）、噁心（53%）和嘔吐（39%），但絕大多數為 1 級輕微反應。此外，臨床醫師在意的肝毒性發生率低於對照組，且 Divarasib 組未出現任何治療相關的 QT 間期延長或間質性肺炎（對照組分別發生 2 例與 3 例），整體安全性完全符合 KRAS G12C 抑制劑的已知效應，未見新的安全警訊。

重塑重度治療的晚期肺癌標準，全線佈局開啟長生存時代

臨床試驗Krascendo 1 確立了 Divarasib 作為既往重度治療的KRAS G12C 突變晚期肺癌之全新標準治療的地位，並正加速向一線聯合治療與早期術後輔助治療推進。

隨著 Krascendo 2 與 Krascendo 3 等三期臨床試驗研究的推進，精準靶向治療有望貫穿 KRAS G12C 肺癌患者的全病程管理。

Krascendo 1 研究的成功，不僅在統計學上達成了主要終點（BICR 評估的 PFS）與關鍵次要終點（OS、ORR），更在臨床實踐層面帶來了「PFS 逼近 10 個月、OS 突破 17.7 個月、緩解率近六成」的質變。這場二代對決一代的頭對頭勝利，宣告了既往重度治療的局部晚期或轉移性 KRAS G12C 突變非小細胞肺癌的標準治療方案即將正式改寫。

正如職業籃球賽場上，一支球隊不能只依賴單一球星的單打獨鬥，還需要透過精妙的戰術配合與陣容深度來統治整個賽季；Divarasib 的臨床開發也正從後線單藥向全病程擴張：

一線聯合治療（Krascendo 170 與 Krascendo 2臨床試驗）：

在探索研究 Divarasib 聯合pembrolizumab用於第一線治療的 Krascendo 170 臨床試驗之研究中，確認 ORR 已高達 72.9%，中位 PFS 更衝上 19.3 個月；目前頭對頭比較「Divarasib +pembrolizumab」與「免疫 + 化療」的 Ⅲ 期 Krascendo 2 臨床試驗（NCT06793215） 正在積極收案中。

早期術後輔助治療（臨床試驗Krascendo 3）： 針對 R0 根治性切除術後的早期患者，評估 Divarasib 單藥輔助治療無病生存期（DFS）獲益的 Ⅲ 期臨床試驗 Krascendo 3研究（NCT07541170） 也已啟動招募。

對於臨床腫瘤科醫師而言，精準檢測（NGS）在確診初期的重要性將再次被放大。隨著 Divarasib 這樣兼具高選擇性、深層結合力與優異耐受性的新一代標靶武器逐步走入臨床，我們有理由相信，KRAS G12C 突變不再是預後不良的代名詞，而是患者邁向長生存的重要突破口。

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