文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師
對於腎細胞癌患者腎切除術後，目前尚無可用於降低復發風險、且得到高水平實證醫學支持的輔助治療方案。而發表於新英格蘭醫學雜誌上的第3期臨床試驗KEYNOTE-564證實，腎癌術後輔助pembrolizumab免疫治療，可以顯著改善腎細胞癌患者接受腎臟切除術後的無病生存期
腎癌是泌尿生殖系統的常見腫瘤之一，其中以透明細胞癌占比最多，約有60%～85%。對於早期腎癌，標準治療方式為腎臟部分切除術或者腎臟根治性切除手術。然而手術之後，大約有一半患者之腫瘤會復發，其中大多數出現遠處的轉移。腎透明細胞癌的TNM癌症分期、核分級等危險因子，會深深地影響與預後。同時，對於遠端轉移灶可以手術切除的晚期腎癌，將原發灶及轉移灶手術切除，是會讓患者臨床上獲益，但於此同時，這些患者也同樣面臨較高的術後復發風險。
對於腎癌的術後輔助治療，目前尚無標準建議。在過去，介白素-2、干擾素-α、5-氟尿嘧啶化療等輔助治，都被證實了不具備有改善腎癌患者預後的意義。
隨著VEGF標靶藥物的出現，腎癌的治療方式發生了根本改變。然而，雖然標靶藥物在晚期或轉移性腎癌治療中的作用已經普遍獲得確認，但包括axitinib、pazopanib、cabozatinib在內的藥物，也曾經都在腎癌輔助治療的3期試驗中探索，且都被證實無法因此改善無病生存期。
另外，在一項關於紓癌特 (Sunitinib/舒尼替尼)作為高復發風險之腎癌術後輔助治療的3期試驗（S-TRAC）中，其與安慰劑相比，術後輔助Sunitinib可以顯著改善了無病生存期。因此，美國批准Sunitinib可以用於腎癌的輔助治療。但同期的另一項名為ASSURE的試驗，研究結果顯示，Sunitinib不能改善無病生存期。這兩項試驗結果的差異可能與收錄的人群不同、藥物用量不同等因素相關。
此外，因使用輔助治療的時機為無瘤狀態，較大的藥物副作用會嚴重影響了患者的生活品質。因此，美國之外的其他地區都尚未批准Sunitinib是可以改善無病生存期輔助治療。而PD-1/PD-L1抑制劑，如pembrolizumab、nivolumab等，在晚期或轉移性腎癌治療中的單藥或聯合用藥方案，都已顯示出優於Sunitinib的生存獲益。這也提醒我們，免疫治療可能具有腎癌術後輔助治療的潛力。
2021年8月19日的新英格蘭醫學雜誌上刊登了一項3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（KEYNOTE-564）的結果。該試驗目的在評估pembrolizumab用於高復發風險之腎透明細胞癌腎，當部分或者根治性切除術後使用pembrolizumab的輔助治療的有效性及安全性（高復發風險因子包括pT2且為G4或肉瘤樣變，pT3及以上的分期，局部淋巴結轉移，或具有單發可切除轉移灶的M1等），其研究之主要終點為無病生存期，次要終點為總體生存期、安全性和患者報告的結局指標。
臨床試驗KEYNOTE-564中，共計994例患者被隨機分組（496例使用pembrolizumab的輔助治療，498例使用安慰劑）。用藥方式為pembrolizumab 靜脈注射200 mg，每3週一次，持續17個療程（為期1年）或者直到腫瘤復發、或是出現嚴重不良反應、併發其他疾病以至於不能繼續試驗。
與安慰劑相比，術後使用pembrolizumab的輔助治療可以顯著延長無病生存期（24個月的無病存活率分別為77.3%和68.1%；復發或者死亡的風險比為0.54。術後使用pembrolizumab組和安慰劑組於24個月時仍存活患者的預估百分比分別為96.6%和93.5%（死亡風險比為0.54。3級及以上不良事件的發生率分別為32.4%（術後使用pembrolizumab組）和17.7%（安慰劑組）。未發生與術後使用pembrolizumab治療相關的死亡事件。
KEYNOTE-564試驗表明，與安慰劑相比，術後使用pembrolizumab治療在高復發風險之腎癌患者中能顯著改善無病存活率。兩組患者的Kaplan-Meier曲線從一開始便出現分離，在12個月和24個月內，估算無病存活率的差異應該是始終穩定在9%。
安全性方面，沒有發現術後使用pembrolizumab治療造成的治療相關死亡。與安慰劑相比，術後使用pembrolizumab治療誘發嚴重不良事件的風險更大，其中差異最大的包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和皮膚瘙癢。個別3～4級免疫相關不良事件的發生率保持在1%或更低。這些不良事件的發生都與預期相符，並在可控制的範圍內。
在患者報告的結局指標中，術後使用pembrolizumab治療組的健康相關生活品質和症狀評分是穩定的，且與安慰劑組相比沒有顯著差異。這表明，從患者角度出發，使用pembrolizumab治療在輔助治療中的不良事件可接受。
在過去幾十年裡，腎癌的治療方式發生了巨大改變。靶免聯合及雙免疫聯合作為轉移性腎癌的一線治療的首選。本試驗的期中分析顯示，免疫治療單藥在腎癌術後高復發風險族群中，獲得了令人鼓舞的生存獲益結果，但免疫治療在腎癌輔助治療中的地位有待試驗資料完全成熟，以及其他藥物的相關試驗結果進一步確認。
KEYNOTE-564是一項雙盲3期試驗中，以1∶1的比例將腎切除術後（行或未行轉移灶切除術）復發風險高的腎透明細胞癌患者隨機分組，兩組分別接受每三週一次靜脈的術後使用pembrolizumab治療組（劑量為200 mg）或安慰劑，最多治療17個療程（約1年）。主要終點是研究者判定的無病生存期。總生存期是關鍵次要終點。安全性是次要終點。
共計496例患者被隨機分配接受術後使用pembrolizumab治療組，498例患者被分配接受安慰劑治療。在預設的期中分析中，從隨機分組至資料截止日期的中位時間為24.1個月。術後使用pembrolizumab治療組的無病生存期顯著超過安慰劑組（24個月時的無病生存率分別為77.3%與. 68.1%；復發或死亡的風險比為0.68。 術後使用pembrolizumab治療組和安慰劑組在24個月時的估計的存活率分別為96.6%和93.5%（死亡的風險比為0.54）。術後使用pembrolizumab治療組和安慰劑組3級或更高級別不良事件（任何原因）的發生率分別為32.4%和17.7%。本試驗未發生與術後pembrolizumab治療組相關的死亡。
在復發風險高的腎癌患者中，與術後接受安慰劑治療相比，術後使用pembrolizumab治療組顯著延長了無病生存期。
部分或根治性腎切除術是局部區域腎透明細胞癌的標準療法。但近一半的患者會在術後復發，其中大多數會出現遠處轉移，進而大大縮短預期壽命。疾病分期、腫瘤大小、細胞核分級和切除腫瘤侵犯區域淋巴結等危險因子，與疾病復發的可能性增加，已及無復發和無轉移生存期縮短是有關連的。外科手術在經過精心選擇，對於有可以手術切除的寡轉移部位的晚期腎細胞癌（M1期，表示遠處器官或組織轉移）患者治療中也發揮一定作用。腎切除術和轉移灶切除術後的疾病狀態被稱為“無疾病證據的M1期”（M1 NED，定義為原發腫瘤及實體、孤立的軟組織轉移灶均被手術切除）。M1 NED患者也是疾病復發的高風險族群。
對於術後的腎細胞癌患者，目前尚無得到高水平證據支持且全球公認的標準輔助治療。現在只會建議患者在術後參與臨床試驗或接受積極監控。儘管目前已知血管生成在腎細胞癌中的作用及血管內皮生長因數（VEGF）的標靶療法對晚期疾病的抗腫瘤活性，但在隨機3期試驗中，術後輔助標靶治療並未能夠顯著延長患者的無病生存期，
免疫檢查點抑制劑的pembrolizumab單藥治療或與其他藥物聯合治療，對晚期腎細胞癌患者顯示出抗腫瘤活性16-25，因此有可能成為該疾病的輔助治療策略。我對復發風險中至高或復發風險高或者M1 NED腎透明細胞癌患者開展了KEYNOTE-564試驗，與安慰劑相比，術後使用pembrolizumab治療組可以改善患者的預後。
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