血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
Von Hippel-Lindau (逢希伯-林道症候群，簡稱VHL)症候群的相關癌症:腎細胞癌，以及腦部和脊髓的血管母細胞瘤（CNS hemangioblastomas）和胰臟神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor [pNET]）。
逢希伯-林道症候群為第三號染色體短臂上3p25.3位置上的VHL基因發生變異。VHL基因為腫瘤抑制基因，若此基因突變失去功能，將無法抑制細胞不正常的增生而形成癌症。該症候群首先在1904年由德國眼科Eugen von Hippel醫師，發現了眼睛當中變異的血管瘤，而1926年瑞典病理學家Arvid Lindau則描述了腦部和脊椎的血管瘤。
此症發病時間並無特定年齡，臨床表現多樣，除造成血管異常增生外，亦伴隨全身多個器官產生腫瘤，腫瘤多半在青年期會出現，這些腫瘤有可能是良性的也有可能是惡性。目前國內發生率不明，研究指出國外的發生率約1/36,000，至65歲時的外顯率超過90%。任何年齡均有可能罹患此症後群，而臨床多是在成年之後確認診斷。
臨床症狀：
逢希伯-林道症候群常於視網膜發現病灶，嚴重程度有可能會導致失明；且因為血管瘤的不斷增生，各系統皆有機會侵犯，例如神經、腦部、視網膜、腎上腺、腎臟、胰臟等處，無法根治及預測其範圍。病程間隔時間不一，可同時或先後出現，甚至長達幾年或數十年。因器官及各系統的特殊性，逢希伯-林道症候群侵犯的情形會呈現不同病程及變化，並造成不同的症狀及影響：
- 腎腫瘤及腎細胞癌 (Renal Cell Carcinoma. RCC)
(1) VHL會合併器官病變的問題，包括:胰腺囊腫、腎囊腫或腎細胞癌，逢希伯-林道症候群患者主要死因為腎細胞癌（約佔35~75%），好發於40歲以上中年人。且根據文獻指出，約40%的逢希伯-林道症候群患者會因腎臟癌而過世。逢希伯-林道症候群的男性患者更容易罹患腎癌，腫瘤發展速度更快，且易出現術後併發症。
- 視網膜血管母細胞瘤（Retinal Hemangioblastomas）
大約70%的逢希伯-林道症候群患者會出現視網膜血管瘤，平均確診年齡為25歲，初始無症狀，慢慢出現斑點及神經腫脹、麻木和青光眼，腫瘤擴大之後，逐漸蔓延至中央；雖非惡性腫瘤，卻會造成不可逆之視力損害。
- 中樞神經血管母細胞瘤（Central Nervous System Hemangioblastomas）
的逢希伯-林道症候群的次要死因，在20歲之後會影響患者的中樞神經系統，約70%出現腫瘤；位於後腦，但在腦幹和脊髓亦會發現。會有頭痛、平衡感喪失症狀，而其中腦部佔80%，脊髓則佔20%。雖然多未形成惡性腫瘤，但如果在區域之內漸形擴大，未切除腫瘤，將會導致死亡。
- 嗜鉻細胞瘤
的逢希伯-林道症候群罹患嗜鉻細胞瘤的機率較一般人高且好發於年輕人；嗜鉻細胞瘤發生於腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織，且會持續或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續性或陣發性的高血壓和多重器官功能異常；極少數為惡性腫瘤，但須留意監控的是血壓的變化。
- 其他
(1) 一般男性的逢希伯-林道症候群患者常見有副睪丸囊腫，但當的逢希伯-林道症候群患者罹患了副睪囊腫時，需注意其會轉成惡性；對女性而言，乳頭狀囊腺瘤通常為良性腫瘤，但當逢希伯-林道症候群患者發生時，可能會造成卵巢及子宮的損害。
(2) 約10% 的逢希伯-林道症候群患者中會發現有內淋巴囊腫瘤，易導致嚴重的聽力喪失。
Belzutifan(商品名WELIREG/威力銳)藉由阻斷HIF-2α蛋白來抑制VHL相關癌症的腫瘤生長。 HIF-2α是VHL疾病中腫瘤細胞生長的關鍵因素。Belzutifan的常見副作用包括疲勞、血紅素減少和血氧水平降低。
2025年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會將於2025年5月30日-6月3日在美國伊利諾州的芝加哥舉行。 美國臨床腫瘤學會年會(ASCO年會)是世界上規模最大、學術水準最高、最具權威的臨床癌症治療的會議。
2025年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上有一篇研究belzutifan治療逢希伯-林道症候群患者之相關腫瘤的2期LITESPARK-004（NCT03401788）臨床試驗，公佈5年追蹤結果主要根據正在進行的開放標籤的第2期臨床試驗LITESPARK-004先前報告的研究結果，HIF-2α抑制劑Belzutifan已獲准可以用於治療不需要立即手術的逢希伯-林道症候群患者相關之腎細胞癌、中樞神經系統血管母細胞瘤或胰臟神經內分泌腫瘤。目前報告了追蹤至少5年後的更新結果。
研究收錄符合以下標準的成年患者：存在遺傳性逢希伯-林道基因的改變、≥1個可測量的非轉移性腎細胞癌病灶、無需要立即手術的＞3 cm的腫瘤、無轉移性疾病、既往未接受過全身性抗癌治療、ECOG體能評分為0或1。
患者每日一次口服Belzutifan120 mg，直至病況惡化、出現不可耐受的副作用或患者退出研究。主要研究終點為獨立評審委員會根據RECIST v1.1標準評估Belzutifan治療的病相關腎細胞癌的治療客觀緩解率。次要終點包括安全性、非腎細胞癌的治療客觀緩解率、腫瘤緩解的持續時間以及獨立評審委員會評估疾病控制的時間。
LITESPARK-004（NCT03401788）臨床試驗的研究結果:
共61例患者接受至少1劑Belzutifan治療。中位追蹤時間為61.8個月。截至2024年4月1日資料截止日，35例患者（占比57%）仍在接受治療。腎細胞癌、中樞神經系統血管母細胞瘤或胰臟神經內分泌腫瘤的Belzutifan治療客觀緩解率分別為70%、50%和90%。
基線時，61例患者中有59例（97%）曾接受過至少1次VHL的相關手術。在開始治療前的5年內，61例患者中有46例（75%）接受過至少1次的手術。自開始Belzutifan治療後，61例患者中有19例（31%）接受了VHL相關手術：其中4例在治療期間手術並隨後終止治療，8例在終止治療後手術，7例截至資料截止日仍在繼續治療。11例患者（18%）出現了3級的治療相關副作用（TRAEs），最常見的是貧血（11%）。未發生4級或5級TRAEs。2例患者（3%）因為TRAEs（1級頭暈和2級顱內出血）停用Belzutifan的治療。
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