血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
胃癌患者中屬於MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)，大約是4-24%，但1-3期胃癌高達有3成，其比例會因腫瘤分期、位置而有所差異。
MSI-H在局部晚期胃癌中的比例，可能會隨著年齡增長而顯著增加，根據研究，在85歲以上的族群中甚至接近半數之微衛星狀態屬於高度不穩定，既往醫學研究的資料（如MAGIC研究）已經披露，微衛星狀態高度不穩定的胃癌患者並不能從傳統的圍手術期化療（如化療ECF方案）中受惠，接受圍手術期化療組的生存時間延長的受益，甚至可能劣於直接手術組，這意味著很大一部分患者在面對接受圍手術期化療之胃癌患者，存在有極大的風險。
此外，這種MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)胃癌對化療的不敏感性，更促使了臨床醫生必需要為 MSI-H患者尋找更精准的治療路徑。随著免疫檢查點抑制劑的世代來臨，MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)胃癌的治療格局發生了劇烈的變化。在一項評估PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(商品名Keytruda/吉舒達)在 MSI-H泛癌種治療的研究中（當中包含有胃癌患者），結果顯示pembrolizumab在 MSI-H泛癌種治療的3年總體生存率高達94%，3年無事件存活率為80%。值得注意的是，51.4% 的患者在獲得腫瘤緩解後並未接受手術。研究還強調了ctDNA(循環腫瘤DNA)的預測價值：在入組試驗前ctDNA屬於陽性的16位患者，有9名患者在pembrolizumab治療後出現了ctDNA轉陰性，這會與之後良好的預後有高度相關。
這兩款藥物的組合 (Nivolumab + Ipilimumab) 是目前癌症免疫治療中的雙免疫檢查點抑制劑療法，結合了兩種不同機制來強化免疫系統對抗癌細胞的能力。Nivolumab (保疾伏, Opdivo): 屬於 PD-1免疫檢查點抑制劑。它能阻斷癌細胞表面的 PD-L1 與 T 細胞上的 PD-1 結合，移除癌細胞的「免疫屏蔽」，讓 T 細胞重新偵測並攻擊腫瘤。而Ipilimumab (益伏, Yervoy): 屬於 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑。它作用於免疫反應的早期階段，透過促進 T 細胞的增殖與活化，增強整體免疫反應的強度。兩者併用能「解開煞車」並「踩下油門」，在臨床上顯示出比單一藥物更強的腫瘤縮小效果與更長的存活期。
錯配修復功能缺陷(Deficient Mismatch Repair，簡稱dMMR)是癌症治療中的關鍵指標。正常細胞透過「錯配修復 (MMR)」系統來修正 DNA 複製時的錯誤；當此系統失效時，即稱為 dMMR。 當dMMR出現，會導致細胞累積大量突變，進而形成「微衛星不穩定 (MSI-H)」。dMMR常見於大腸直腸癌、子宮內膜癌及胃癌。
臨床試驗GERCOR NEONIPIGA，研究Nivolumab + Ipilimumab在dMMR/MSI-H胃食管結合部腺癌在術前輔助治療中的應用，29例患者接受了手術，均達到R0切除術，17例（58.6%）達到病理學上的腫瘤完全緩解（pCR）。更令人興奮的是，該研究中部分因年齡過高或拒絕手術而選擇觀察、不適後續手術的患者，在其後追蹤中表現出了良好的療效持久性，這為不能或無法接受手術策略提供了初步的證據支撐。
另一項臨床試驗GONO INFINITY，該研究的第二階段針對免疫檢查點抑制劑治療後達到臨床上腫瘤完全緩解的患者，後續實施非手術的治療策略。初步資料顯示，這類患者的12個月的疾病控制率超過93%，且12個月的總體存活率為100%。這些證據證對於MSI-H這一特殊族群，術前輔助免疫治療不僅能帶來高度的腫瘤完全緩解，更可能透過將腫瘤“降期”、甚至“完全消滅”腫瘤，使得部分患者免于器官手術切除。但這裡需要謹慎的提醒。目前將術前的助免疫治療患者，後續實施非手術的治療策略，可能還是不建議。評估是否達到臨床上腫瘤完全緩解的方法仍存在局限性，單純依靠內視鏡切篇陰性並不等同於病理學上的腫瘤完全緩解。未來的發展方向還需要整合影像學、高解析度內視鏡，甚至ctDNA檢測的綜合評估。只有通過多方面的精准監測，才能在確保腫瘤學安全的前提下，給予MSI-H胃癌患者最高品質的生活保障。
一項針對197例患者的綜合研究分析資料顯示，在dMMR/MSI-H胃癌患者中，接受術前的雙免疫輔助治療Nivolumab + Ipilimumab的病理學上的腫瘤完全緩解率高達61.9%，而接受標準FLOT化療方案的患者之病理學上的腫瘤完全緩解率僅只有3.7%。儘管追蹤時間較短，但免疫治療組的2年無事件存活率預計在80%以上，優於FLOT組的60%。
以下是關於MSI-H(微衛星狀態高度不穩定)胃癌的新看法:
關於單藥免疫檢查點抑制劑或是雙免疫檢查點抑制劑之爭議：雖然目前尚缺乏單藥免疫檢查點抑制劑對比雙免疫檢查點抑制劑的直接頭對頭前瞻性之研究數據，但現有證據已顯示出雙免疫檢查點抑制劑有著較好的應用前景。
關於高齡族群：針對老年患者，應個體化的權衡評估“免疫治療毒性”與“手術併發症”之間的獲益與風險，而非一味只做免疫檢查點抑制劑的治療。
關於適應症：支持對非轉移性、非巨塊型的MSI-H/dMMR胃癌患者進行術前免疫檢查點抑制劑的治療。
關於是否可以保留胃器官的思維：對於在術前輔助免疫治療後達到“明確之臨床上腫瘤完全緩解的患者”（即影像、內視鏡檢測結果一致，且可能ctDNA陰性）的患者，採取後續“不手術”錦薇觀察策略是可行的。
對於 MSI-H/dMMR 局部晚期胃癌患者的策略，臨床上逐漸朝著術前輔助免疫治療，甚至可能在未來挑戰免手術的治療。在精準醫療的時代，臨床決策都應該根據個別之腫瘤的生物學特性與患者的需求，而MSI-H患者的保留胃器官的觀念，似乎在臨床研究數據的支持下，愈發可以為之。
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