血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
INCB161734 是一種創新型、具備高選擇性的口服KRAS G12D小分子抑制劑，目前正處於第一期臨床試驗階段，用於治療帶有KRAS G12D基因突變的實體癌症。
臨床前研究顯示，該藥物在 PDAC（胰臟癌）異種移植模型中展現了強大的抗腫瘤活性。胰臟癌素來以“癌中之王”著稱，KRAS G12D突變是PDAC最常見的致癌驅動突變之一，而KRAS長期被視為“不可成藥”的靶點。隨著KRAS G12C抑制劑，如Sotorasib、Adagrasib相繼上市，目前已有多款KRAS G12D抑制劑進入臨床試驗，胰臟癌正迎來從化療向精准靶向治療轉變的關鍵節點。
早期的G12C抑制劑是高度等位基因特異性的，而現在的KRAS G12D抑制劑也可以進一步細分。有些藥物完全阻斷KRAS的ON狀態（活性狀態），其中一些是共價抑制劑；而另一些藥物可以在KRAS迴圈於活性和非活性狀態之間時發揮作用。INCB161734這款藥物可以同時阻斷KRAS G12D的ON和OFF兩種狀態，它是一種非共價結合的抑制劑，不是完全、牢固地結合在某一種狀態上，而是可以與ON和OFF兩種狀態都結合，同時結合活性狀態和非活性狀態，即GDP結合態和GTP結合態，。這個分子在化學合成時就被設計成能夠同時阻斷兩種狀態。
INCB161734用於晚期/轉移性胰臟癌研究資料。該研究設計了兩個佇列，一個是INCB161734單藥治療，另一個是聯合標準化療（AG或mFOLFIRINOX）。我們看到INCB161734單藥1200 mg qd劑量組的耐受性良好，在後線治療患者中的有效率(ORR)達到約37%。但聯合治療佇列的ORR似乎較低，即使是一線或二線治療患者。
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