胰臟癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   一、打破「盡快開刀」的傳統迷思，面對局部復發與微轉移的宿命難題 胰臟導管腺癌具有高微轉移率與高局部復發率，傳統「開刀優先」的策略難以為局部晚期或高風險之胰臟癌患者帶來最佳長遠預後。   胰臟導管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, 簡稱胰臟癌）無疑是最令人棘手的「癌中之王」。傳統上，許多臨床醫師與患者家屬在確診第一時間的直覺反應往往是「盡快切除」。然而，從現代腫瘤生物學的視角來看，胰臟癌在極早期即具備高度的全身性微小轉移（Micrometastasis）傾向；對於局部晚期（Locally Advanced）或具高風險特徵的胰臟癌個案，單純追求即時的手術解剖切除，往往忽略了周邊血管侵犯（Vascular Involvement）與微小病灶的潛伏。   如果把對抗腫瘤比喻為一場籃球賽，傳統「直接開刀」的思維就像是一開場就派中鋒衝到前場強行上籃（盲目手術）。然而，局部晚期胰臟癌的腫瘤細胞早已在周邊血管與淋巴管周圍佈下了嚴密的「全場緊逼防守」，甚至暗中安排了後衛溜到後場準備偷跑快攻（隱蔽的微轉移）。如果我們沒有先透過全身性治療進行「控球與戰術佈局」，直接強行切除往往只會招致對手（腫瘤）快速防守反擊，導致術後極高比例的局部復發）與遠端轉移。   二、MASTERPLAN 隨機對照試驗之臨床實證與數據解析 ESMO 2026 發布之隨機對照的二期試驗MASTERPLAN證實，誘導化療合併 立體定向放射治療（SBRT）能夠顯著降低 12 個月局部復發率（20.2% vs 52.0%），並延長中位疾病控制時間( PFS) 至 11.9 個月。   剛於 ESMO 2026（歐洲腫瘤學學會）大會發表並同步刊登於《The Lancet Oncology》的第二期隨機對照研究-MASTERPLAN（由澳洲及新西蘭胃腸道試驗組 AGITG 主導），為這個臨床困境提供了具備極高循證醫學（Evidence-Based Medicine）價值的解方。   (一) 核心臨床數據與統計學分析

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   本篇專門詳述 RAS 標靶藥物突破「不可成藥」（Undruggable）困境的半世紀演進。內容涵蓋第一代 OFF 狀態抑制劑的局限、呈遞蛋白（Presenter Protein）Cyclophilin A（CYPA）誘導的「新型態界面（Neomorphic Interface）」機制、三元複合物（Tri-complex）四步優化歷程，以及 Revolution Medicines 三條臨床藥物支線（RMC-6291、RMC-6236、RMC-9805）的佈局與臨床考量。 一、卡死的分子開關與滑溜溜的 RAS 蛋白 RAS 蛋白的生理開關與 Oncogenic 卡死機制 在正常細胞傳遞路徑中，RAS 蛋白扮演極為嚴謹的分子開關角色： 當與 GDP（二磷酸鳥苷） 結合時，RAS 蛋白的開關處於 關閉（OFF） 狀態。   當與 GTP（三磷酸鳥苷） 結合時，RAS 蛋白的開關轉為 開啟（ON） 狀態，並與下游效應蛋白（Effector Protein，如 RAF 激酶）結合，啟動下遊的 MAPK/ERK 傳訊路徑，驅動細胞增殖與存活。   一旦發生 KRAS、HRAS 或 NRAS 基因突變（常見如 G12C、G12D、G12V 等點突變），GTP 水的解能力喪失或 GEF（鳥苷酸交換因子）的促進作用增強，導致此開關被強行卡在「GTP-bound ON 狀態」，訊息傳訊路徑會持續狂飆，形成腫瘤生長的核心驅動力。   「不可成藥」（Undruggable）的結構學障礙 長期以來，RAS 被視為標靶藥物開發的禁區，主因有二： picomolar 級別的高親和力： RAS 對 GTP/GDP 的親和力極高，且細胞內 GTP 濃度遠高於藥物，傳統競爭性的抑制劑根本無法搶贏 GTP。   光滑無深度口袋的蛋白表面： 傳統小分子藥物如同鑰匙，需要與目標蛋白表面的深口袋（Binding Pocket）緊密結合。但 RAS的表面極為平滑，缺乏小分子可以穩固錨定的空間位阻與相互作用位點。   Tethering 技術與第一代 RAS OFF 抑制劑的開創與瓶頸 2013 年，UCSF 的 Kevin Shokat 團隊利用 二硫鍵繫留技術（Tethering） 帶來了轉機。他們使用帶有共價彈頭的小分子庫，與 KRAS G12

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   這項治療的核心突破，在於透過 HLA-A*11:01 基因精準對接 TCR-T 細胞，使難治的胰臟癌展現高達 66.7% 的客觀緩解率。   許多被診斷為胰臟癌的患者與家屬，常聽聞這是「癌王」，因為傳統化療效果有限，而過去許多標靶藥物也難以作用於突變蛋白上。然而，隨著 2026 年各大國際醫學年會（如 ASCO 與 ESMO）發表的突破性臨床數據，我們看到結合基因檢測與個體化免疫細胞的 TCR-T（T細胞受體改造型 T 細胞） 療法，正在為胰臟癌治療帶來全新的曙光。   為什麼胰臟癌難以攻克？突變的「冷腫瘤」與細胞內的隱形敵人 胰臟癌之所以棘手，主因在於其緻密的腫瘤微環境與高度隱匿的癌細胞基因突變。     在胰臟癌患者中，高達九成以上存在 KRAS 基因突變，其中 KRAS G12V 就是非常常見的驅動突變之一。過往傳統的小分子標靶藥物，常因為突變蛋白表面缺乏合適的「成藥口袋（Drug binding pocket）」而難以結合，就像想要鎖緊一顆螺絲，卻找不到任何螺絲起子可以卡入的槽口一樣。   此外，胰臟癌是典型的免疫「冷腫瘤」。腫瘤周圍包覆著緻密的纖維基質，發炎反應低、免疫細胞難以浸潤，導致免疫檢查點抑制劑單獨使用的效果並不理想。   TCR-T 免疫療法與 HLA 基因型的精準配對 TCR-T 療法能夠直接識別細胞內的癌蛋白片段，突破了傳統標靶藥物的結構限制。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 GFH375 是目前在腫瘤精準醫療領域備受矚目的口服、高活性、高選擇性小分子 KRAS G12D (ON/OFF 狀態) 的抑制劑。針對GFH375治療膽道癌 (Cholangiocarcinoma)，GFH375 在臨床研究上已展現出非常亮眼的初步療效。以下為您詳述其機轉特點、在膽道癌及其他實體癌症的最新臨床數據： 核心作用機轉 針對 KRAS G12D 基因突變。這是在膽道癌、胰臟癌（PDAC）及大腸直腸癌中極為常見且預後較差的驅動基因。   與過往僅能結合 GDP 結合態（OFF 狀態）的 KRAS G12C 抑制劑不同，GFH375 能夠以非共價形式，同時結合 GTP 結合態（ON 狀態）與 GDP 結合態（OFF 狀態）的 KRAS G12D 蛋白質。這種雙態的抑制機制能夠更徹底地阻斷下游信號通路（如 MAPK訊號通路）的持續活化，進而高效抑制腫瘤細胞增殖。   針對GFH375治療膽道癌的最新臨床數據 在 2026 年的 ASCO 大會上公佈了一項名為 NCT06500676 的早期臨床試驗數據，特別針對經多線治療失敗（Heavily pretreated）的晚期 KRAS G12D 基因突變的實體癌症患者（每日口服 400-750 mg）： 膽道癌亞組療效： 客觀緩解率 (ORR)： 達 0%。 疾病控制率 (DCR)： 高達 0%。 中位無進展生存期 (mPFS)： 為 3 個月。   臨床意義： 對於傳統後線治療極度棘手、缺乏有效精準靶向藥物的 KRAS G12D 突變膽道癌來說，單藥能夠達到超過 3 成的治療有效率與 95% 的疾病控制，臨床潛力相當巨大。   GFH375於其他重要癌種的進展與布局 胰臟癌： 在既往重度治療的晚期胰臟癌中，GFH375 單藥（600mg QD）的客觀緩解率為 41%，疾病控制率達 97%。美國 FDA 亦授予其快速通道資格（FTD）。   非小細胞肺癌（NSCLC）： 最新的第二期臨床試驗之研究數據顯示，在屬於後線治療的非小細胞肺癌患者中，GFH375 展現出優異療效，推薦劑量下之治療客觀緩解率可達8%，疾病控制率達 93.8%。目前同樣已進入一線治療的隨機對照性的第二期研究（評估單藥或聯合 Cetuximab / 化療）。   大腸直腸癌： 單藥之治療

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   胰 針對晚期轉移性胰臟癌第一線治療的核心研究方向：Daraxonrasib (RMC-6236) 合併 Gemcitabine + Nab-paclitaxel（即您所指的標靶搭配 GnP 化療骨架）。   由於 Daraxonrasib 單藥在二線治療的關鍵三期試驗（RASolute 302）中取得了中位整體存活時間長達 13.2 個月（對比傳統化療 6.7 個月，HR 0.40）的劃時代成果，醫學界目前已全面將目光推進至一線的聯合療法。   以下為您整理此一線聯合療法在最新臨床試驗中所公佈的療效與安全性數據：   第一線聯合療法數據摘要 (Daraxonrasib + GnP) 根據近期（如 2026 AACR）公佈的 Phase 1/2 臨床數據，針對初治（Treatment-Naïve）的轉移性胰臟導管腺癌（mPDAC）患者，此組合展現出極強的抗腫瘤活性：

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 Atebimetinib（研發代號：IMM-1-104） 聯合 Gemcitabine加上Nab-paclitaxel（白蛋白結合型紫杉醇）（即 modified GnP / mGnP 方案），是目前在國際一線晚期胰臟癌 (PDAC) 中相當受到矚目的標靶聯合化療組合。   以下為您梳理此機制的最新臨床試驗關鍵數據與藥理特性： 獨特藥理機制：深度的週期性 MEK 抑制劑 (Deep Cyclic Inhibitor) 突破傳統 MEK 抑制劑的瓶頸： 胰臟癌高達 90% 以上具有 KRAS 突變，直接驅動下游的 MAPK 訊息傳導路徑。傳統 MEK 抑制劑因為「持續性阻斷」常引發嚴重的毒性，且極易誘發適應性反饋抗藥性（Adaptive feedback resistance）。   脈衝式重置（Pulsatile Suppress）： Atebimetinib 具有 2 至 3 小時的短半衰期。 每天服用後，能引發短暫且接近完全的 MEK1/2 阻斷以撲殺癌細胞，隨後濃度迅速下降，讓正常細胞的 MAPK 通路在當天得以「重置（Reset）」。這種週期性抑制不僅大幅降低了毒性，也延緩了旁路抗藥性的產生。   核心臨床數據（第IIa期試驗：NCT05585320） 在 2026 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會及相關醫學會議上，原廠公佈了一線治療轉移性胰臟癌的亮眼數據，其生存期相比歷史傳統化療數據（單獨使用Gemcitabine加上Nab-paclitaxel）幾乎翻倍： 評估指標 Atebimetinib + mGnP 組合療法 傳統標準化療基準 (GnP)